12.4: Гени супресорів пухлини

Last updated
Save as PDF

Page ID: 5094

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Деякі гени пригнічують пухлинне утворення.

Їх білковий продукт гальмує мітоз.
При мутації мутантний алель поводиться як рецесивний; тобто до тих пір, поки клітина містить один нормальний алель, придушення пухлини триває. (Онкогени, навпаки, поводяться як домінанти; один мутант, або надмірно активний, алель може привертати клітину до утворення пухлини).

RB - ген ретинобластоми

Ретинобластома - ракова пухлина сітківки. Вона зустрічається в двох формах:

Сімейна ретинобластома: Множинні пухлини в сітківці обох очей, що виникають у перші тижні дитинства.
Спорадична ретинобластома: Одиночна пухлина з'являється в одному оці десь в ранньому дитячому віці до повного розвитку сітківки і припинення мітозу в ній.

Сімейна ретинобластома

Сімейна ретинобластома виникає, коли дитина успадковує від одного зі своїх батьків хромосому (номер 13), яка видаляє (або іншим чином мутував). Нормальний білок Rb контролює клітинний цикл. Він інтегрує сигнали, що досягають клітини, щоб визначити, чи безпечно для клітини завершити прохід від G ₁ клітинного циклу до мітозу.

Механізм

Нефосфорильований білок Rb перешкоджає потраплянню клітин в S-фазу клітинного циклу. Він робить це шляхом прив'язки до факторів транскрипції під назвою E2F. Це запобігає зв'язуванню E2Fs з промоторами таких протоонкогенів, як c- myc і c- fos. Транскрипція c- myc і c- fos необхідна для мітозу, тому блокування факторів транскрипції, необхідних для включення цих генів, запобігає поділу клітин. Однак, якщо умови адекватні клітині для успішного завершення мітозу, білок Rb стає фосфорильованим, вивільняє E2Fs, і клітина може протікати через клітинний цикл.

Білок Rb також відіграє певну роль у самому мітозі: він потрібен для правильної конденсації хромосом, починаючи з профази, а також їх належного прикріплення до веретена. Збій функції Rb при мітозі може призвести до анеуплоїдії і розриву хромосом.

Випадкова мутація решти локусу RB в будь-якій клітині сітківки - які не діляться клітинами і не повинні вступати в клітинний цикл - повністю усуває інгібування, що забезпечується білком Rb, і уражена клітина переростає в пухлину. Так, при цій формі захворювання до захворювання призводить зародкова мутація плюс соматична мутація другого алеля.

Спорадична ретинобластома

При цьому захворюванні обидва успадковані гени RB є нормальними, і одна клітина повинна бути настільки невдалою, щоб зазнати соматичної мутації (часто делеції) в обох, щоб перерости в пухлину. Таке подвійне попадання - надзвичайно неймовірна подія, і тому лише рідко виникне така пухлина. (При обох формах захворювання життя пацієнта можна врятувати, якщо пухлина (и) виявлено досить скоро і уражене око (и) видалено.)

p53

Продукт гена супресора пухлини p53 - білок 53 кілодальтон (звідси і назва). (Ви виявите, що ген людини по-різному позначається як P53, TP53 ["пухлинний білок 53"] та TRP53 [" білок, пов'язаний з трансформацією 53"])

Білок p53 заважає клітині завершити клітинний цикл, якщо її ДНК пошкоджена або клітина зазнала інших видів пошкодження.

Коли

пошкодження незначні, p53 зупиняє клітинний цикл - отже, поділ клітин - до тих пір, поки пошкодження не буде відновлено.
збиток є серйозним і не підлягає ремонту, p53 запускає клітину, щоб покінчити життя самогубством шляхом апоптозу.

Ці функції роблять p53 ключовим гравцем у захисті нас від раку; тобто це важливий ген супресора пухлини. Більше половини всіх видів раку легенів, яєчників та колоректальної кишки людини містять мутації p53 і не мають функціонуючого білка p53.

Мишей вилікували від раку, лікуючи їх пептидом, який включає вироблення білка p53 в пухлинних клітині. Однак може бути присутнім компроміс: надлишкове виробництво білка p53 призводить до прискореного старіння у мишей.

Слони дуже довгожителі, але рідко розвиваються ракові захворювання. Виявляється, їх клітини містять 40 копій гена p53 (TP53) порівняно з двома, які є у нас та інших ссавців.

Р16 ^{чорнило 4а}

Продукт гена супресора пухлини Ink4a - білок в 16 кілодальтон (звідси і назва).

Як і p53, він блокує прогресування через клітинний цикл - в цьому випадку шляхом інгібування дії циклін-залежної кінази Cdk4.

У міру старіння тварини її клітини виробляють все більшу кількість p16 ^Ink4a. Це, мабуть, хороша річ тим, що знижує ризик потрапляння клітини в неконтрольований мітоз, тобто стає раком. Однак, знову ж таки, як p53, є компроміс. У міру підвищення рівня p16 ^Ink4a у дорослих стовбурових клітині та клітинах-попередниках їх здатність відтворюватися і, таким чином, замінювати втрачену або пошкоджену тканину зменшується.

p16 ^Ink4a - це не просто відображення старіючої клітини, але бере активну участь у цьому процесі.

Миші, що виражають вищий за норму рівень p16 ^{Ink4a, демонструють} більш раннє реплікативне старіння, тоді як
миші, у яких активність p16 ^Ink4a блокується, продовжують ефективно відновлювати пошкоджені тканини, але мають більший ризик захворіти на рак.
У мишей усунення старіння клітин (вони мають високий вміст p16 ^Ink4a) запобігає (у молодих мишей) та частково повертає (у старших мишей) деякі ознаки старіння, такі як катаракта та втрата жирової тканини та скелетної м'язової маси.

У людини делеції та інші мутації p16 ^Ink4a зустрічаються при різних ракових захворюваннях.

Втрата гетерозиготності (LOH)

Оскільки гени супресорів пухлини є рецесивними, клітини, які містять один нормальний і один мутований ген - тобто гетерозиготні, все ще ведуть себе нормально. (Виняток: виявлено один Х-зчеплений ген супресора пухлини [WTX]. У самців, які мають тільки одну Х-хромосому, пошкоджуюча точка-мутація в WTX або її делеція - це все, що потрібно для усунення придушення пухлини. Самки також піддаються ризику, якщо мутація або делеція відбувається на Х-хромосомі, яка не інактивована.)

Однак існує кілька механізмів, які можуть призвести до того, що клітина втратить свій нормальний ген і, таким чином, бути схильною до розвитку в пухлину. Це може призвести до «втрати гетерозиготності» або «LOH».

Механізми ЛОГ:

Видалення
- нормальний алель;
- плече хромосоми, що містить нормальний алель;
- вся хромосома, що містить нормальний алель (в результаті чого виникає анеуплоїдія).
У самок Х-інактивація Х-хромосоми, що несе нормальний алель.
Втрата хромосоми, що містить нормальний алель з подальшим дублюванням хромосоми, що містить мутований алель.
Мітотична рекомбінація. Вивчення генів-супресорів пухлини показало (вперше), що схрещування - з генетичною рекомбінацією - іноді відбувається при мітозі (як це завжди відбувається при мейозі).

У #3 і #4 отримана клітина тепер несе дві копії «поганого» гена. Це називається «зниження до гомозиготності».

LOH може працювати в обох напрямках.

Коли LOH відбувається мітотичної рекомбінацією (процес #4 вище), одна дочірня клітина стає гомозиготною для мутантного алелю, а інша стає гомозиготною для нормального («дикого типу») алелю. Це не допомагає, коли гени супресорів пухлини беруть участь, але в інших ситуаціях це може бути.

Прикладом є рідкісне шкірне захворювання людини під назвою іхтіоз з конфетті. Вона викликана успадкуванням домінантної мутації в одному з кератинів (які складають проміжні нитки). При народженні у немовлят із захворюванням рівномірно почервоніла шкіра, клітини якої гетерозиготні для домінантного мутантного алеля і нормального кератинового алеля. Але з плином років з'являється все більша кількість плям нормальної, вибіленої, шкіри (на кшталт «конфетті»). Геномний аналіз показує, що кожен пластир розвивається зі стовбурової клітини шкіри, яка шляхом мітотичної рекомбінації зазнала «зниження до гомозиготності». У цьому випадку дочірня клітина, яка успадковує два нормальних кератинових алелі, продовжує генерувати ділянку нормальної шкіри. Ця робота описана в Choate, K.A., та ін. Наука 330:94-97 (1 жовтня 2010 р.).

Мутація - не єдиний спосіб інактивації генів-супресорів пухлини.

Їх функція також може бути заблокована метилуванням їх промотора.

Ракові клітини часто містять метильований промотор на одному гені супресора пухлини, що супроводжується

аналогічно заблокований промоутер на іншому алелі (виробляє той же ефект, що і #2 вище);
втрата цього локусу на іншій хромосомі (як LOH у #1 вище);
інактивуюча мутація в іншому алелі.

Гени супресорів пухлини = анти-онкогени

Такі гени, як RB і p53, також називаються антионкогенами. Вперше їм дали таку назву, оскільки вони змінюють, принаймні, в культурі клітин, дію відомих онкогенів. На цьому зображенні (люб'язно надано Моше Орен, з Cell 62:671, 1990) зображені чашки Петрі, які були посіяні однаковою кількістю клітин миші, які були перетворені двома онкогенами: myc та ras . Багато з тих, хто зліва, виросли в колонії клітин. Однак клітини, покриті праворуч, також містили ген супресора пухлини p53. Лише одиниці змогли вирости в колонії.

Віруси папіломи людини (ВПЛ)

Назва антионкоген може бути навіть більш доречною, ніж вважалося спочатку. І білок Rb, і білок p53 виявляються комплексними безпосередньо в клітці з генним продуктом деяких вірусів папіломи людини.

Потрапивши всередину клітин свого господаря, ці віруси синтезують білок, позначений Е7 і інший позначений Е6.

З >30 штамів ВПЛ, які заражають людину, кілька, особливо HVP-16 та HPV-18, були залучені як фактор ризику раку шийки матки, а також раку горла. Їх білок E7 зв'язується з білком Rb, запобігаючи його зв'язуванню з фактором транскрипції господаря E2F.

Результат: E2F тепер може вільно зв'язуватися з промоторами генів (наприклад, c- myc), які змушують клітину увійти в клітинний цикл (праворуч). Таким чином, ця версія Е7 є онкогенним продуктом.

Білок E6 зв'язує білок p53, орієнтуючись на його знищення протеасомами і тим самим видаляючи блок на клітини-господаря, що входить в клітинний цикл.

Хоча на малюнку показані «вимкнені» промоутери як порожні, тепер зрозуміло, що «вимкнено» передбачає обидва

відсутність активаторів транскрипції і
наявність репресорів транскрипції.

Клітина не може залишатися в G ₀ клітинного циклу без цих репресорів. Можливо, мутантні їх версії є ще однією причиною раку (ракові клітини ніколи не бувають в G ₀).