Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

12.8: Боротьба з раком інгібіторами ангіогенезу

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    5123

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    Як тільки гніздо ракових клітин досягне певного розміру (1—2 мм в діаметрі), воно повинно розвинути кровопостачання, щоб рости більше. Дифузія вже не є достатньою для постачання клітин киснем та поживними речовинами та забирати відходи. Ракові клітини (ймовірно, як і всі тканини) виділяють речовини, які сприяють утворенню нових кровоносних судин - процес, який називається ангіогенезом. Виявлено понад десяток речовин, які сприяють ангіогенезу. Кілька прикладів - ангіопоетін-1, основний фактор росту фібробластів (BfGF) та фактор росту ендотелію судин (VEGF).

    Цікаво, що деякі пухлини також виділяють речовини, які пригнічують ангіогенез. Цим пояснюється клінічне явище, яке відомо десятиліттями:

    • У пацієнта є пухлина, так звана первинна пухлина.
    • Немає доказів того, що первинна пухлина метастазувала.
    • Хірург видаляє первинну пухлину.
    • Через кілька тижнів метастази пухлини з'являються по всьому тілу пацієнта.
    • Швидкість їх появи говорить про те, що вони були присутні весь час, але занадто малі, щоб їх можна було виявити.

    Це явище змусило доктора Джуду Фолькмана з дитячої лікарні та Гарвардської медичної школи в Бостоні припустити, що велика первинна пухлина виділяє не тільки стимулятори власного ангіогенезу, але і інгібітори ангіогенезу, які виділяються в кровообіг і гальмують ангіогенез - і таким чином подальше зростання — будь-яких метастазів первинної пухлини. Виявлено ряд інгібіторів ангіогенезу.

    ангіостатин

    Ангіостатин - це поліпептид приблизно 200 амінокислот. Він виробляється шляхом розщеплення плазміногену - білка плазми, який важливий для розчинення тромбів. Ангіостатин зв'язується з субодиницями АТФ-синтази, що піддаються впливу на поверхню клітини, вбудованої в плазматичну мембрану. (До цього недавнього відкриття АТФ-синтаза була відома лише як мітохондріальний білок.)

    Ендостатин

    Ендостатин є поліпептидом з 184 амінокислот. Це кулястий домен, знайдений на C-терміналі типу XVIII (18) колагену (колаген, який міститься в кровоносних судибах), відрізаний від материнської молекули.

    альт
    Малюнок\(\PageIndex{1}\): Мономер ендостатину, основні залишки амінокислот показані червоним кольором (джерело: pdb.org, 1KOE).

    Ефекти ангіозатину та ендостатину у мишей

    Ін'єкції ангіостатину пригнічують метастазування деяких (мишачих) первинних пухлин. Ін'єкції ендостатину (зроблені за технологією рекомбінантної ДНК) призводять до регресу первинної пухлини. Згодом первинна пухлина з'являється знову, але повторна ін'єкція змушує її знову регресувати. Кожен раз, коли вона з'являється знову, пухлина так само сприйнятлива до лікування, як і раніше. Після декількох циклів росту, лікування та регресії первинна пухлина остаточно припиняє зростання (принаймні, у досліджуваних випадках) і залишається в стані спокою при невеликих розмірах.

    Деякі пухлини людини можна вирощувати у імунодефіцитних мишей. (Будучи імунодефіцитними, вони не можуть відкинути цю чужорідню тканину). Лікування ендостатином призвело до того, що ці пухлинні маси людини скоротилися в їх мишачого господаря. Комбіноване лікування як ангіостатином, так і ендостатином призвело до повного зникнення деяких первинних пухлин миші.

    Цього не видно при звичайній хіміотерапії. Повторний вплив хіміотерапевтичними препаратами підбирає для появи лікарсько-резистентних пухлинних клітин. Зрештою подальше медикаментозне лікування нічого не варто. Чому різниця у відповіді? Хіміотерапія діє безпосередньо на пухлинні клітини, які легко мутують. Інгібітори ангіогенезу діють не на пухлинні клітини, а на нормальні клітини, що беруть участь у формуванні кровоносних судин.

    Інгібітори ангіогенезу

    Епітеліальні клітини експресують трансмембранні білки на своїй поверхні - звані інтегранами - за допомогою яких вони закріплюються на позаклітинному матриксі. Виявляється, нові кровоносні судини в пухлині експресують судинний інтегран — позначений альфа-в/бета-3 — який не зустрічається на старих кровоносних судибах нормальних тканин.

    Вітаксин®, гуманізоване моноклональне антитіло, спрямоване проти судинного інтегрину альфа-в/бета-3, зменшує пухлини у мишей, не завдаючи їм шкоди. У клінічних випробуваннях фази II на людях Вітаксин показав деяку обіцянку в скороченні солідних пухлин без шкідливих побічних ефектів.

    Що чекає майбутнє за інгібіторами ангіогенезу?

    Клінічні випробування ендостатину (виготовленого за технологією рекомбінантної ДНК) у поєднанні зі стандартною хіміотерапією показали певну користь при одному типі раку легенів.

    Бевацизумаб (Авастин®). Це гуманізоване моноклональне антитіло, яке зв'язується з VEGF, тим самим утримуючи його від зв'язування з його рецепторами. Затверджено FDA США в лютому 2004 року для лікування колоректального раку.

    Ранібізумаб (Lucentis®) - модифікована версія Авастину®, яка демонструє великі перспективи в інгібуванні утворення нових кровоносних судин у сітківці - причиною «мокрої» дегенерації жовтої плями.

    Також планується розпочати випробування на синтетичному рибозимі, який блокує синтез рецептора VEGF. Це лише кілька прикладів препаратів проти 50 антиангіогенезу, які зараз знаходяться в клінічних випробуваннях.

    Але дійте з обережністю.

    У дослідженнях на тварині деякі види раку - зокрема рак підшлункової залози - виявилися чинити опір хіміотерапії через погане кровопостачання. Можливо, такі види раку повинні сприяти ангіогенезу; інгібування може погіршити погану проблему.