5.5: Випадковий генетичний дрейф

До цих пір наші спрощені генетичні моделі передбачали нескінченну популяцію, нехтуючи стохастичними ефектами. Тут розглядається кінцева популяція: результуючі стохастичні ефекти на алельні частоти називають випадковим генетичним дрейфом. Найпростіша генетична модель, що включає випадковий генетичний дрейф, передбачає популяції$N$ особин фіксованого розміру та моделює еволюцію діалельного гаплоїдного генетичного локусу.

Існує дві широко використовувані генетичні моделі для скінченних популяцій: модель РайтФішера та модель Морана. Модель Райта-Фішера найбільш схожа на нашу модель дискретного покоління з нескінченною популяцією. У моделі Райта-Фішера$N$ дорослі особини виділяють дуже велику кількість гамет в генофонд, а наступне покоління формується з$N$ випадкових гамет, самостійно обраних з генофонду. Модель Морана використовує інший підхід. У моделі Морана один крок еволюції складається з однієї випадкової індивіди в популяції, що відтворюється, а інша випадкова особина вмирає, при цьому популяція завжди підтримується в постійному розмірі$N$. Оскільки дві випадкові події відбуваються в кожному поколінні в моделі Морана, а$N$ випадкові події відбуваються в кожному поколінні в моделі Райта-Фішера, загальна кількість етапів$N / 2$ еволюції в моделі Морана порівнянна, але не зовсім ідентична, з одним дискретним поколінням в Модель Райта-Фішера. Однак було показано, що дві моделі стають ідентичними в межі великих$N$. Для наших цілей модель Морана математично більш зрозуміла, і ми приймаємо її тут.

Ми розробляємо нашу модель аналогічно стохастичній моделі зростання популяції, отриманої в$\S 3.1$. $n$Позначимо кількість$A$ -алелей в популяції,$N-n$ а кількість$a$ -алелей. При$n=0,1,2, \ldots, N$ дискретній випадковій величині функція маси ймовірності$p_{n}(g)$ позначає ймовірність наявності$n A$ -алелей на етапі еволюції$g .$ З$n$ А-алелями в популяції розміром $N$, ймовірність особи, яка відтворює або вмирає, задається$s_{n}=n / N$; відповідна ймовірність для$a$ є$1-s_{n}$.$A$ Існує три способи отримання популяції$n A$ -алелей на етапі еволюції$g+1$. По-перше, були$n A$ -алелі на етапі еволюції$g$, і індивіда, що відтворює, несла той самий алель, що і індивід, що вмирає. По-друге, на етапі еволюції$n-1$ були -алелі$g$, і індивід, що відтворює,$A$ і індивід, що вмирає$a$. І по-третє, були$n+1 A$ -алелі на етапі еволюції$g$, і індивід, що відтворює має,$a$ і індивід вмирає$A$. Множення ймовірностей та підсумовування трьох випадків призводить до

$$\begin{align} \nonumber p_{n}(g+1)=\left(s_{n}^{2}+\left(1-s_{n}\right)^{2}\right) p_{n}(g)+s_{n-1}\left(1-s_{n-1}\right) p_{n-1}(g) & \\[4pt] &+s_{n+1}\left(1-s_{n+1}\right) p_{n+1}(g) \end{align} \nonumber$$

Зауважте, що це рівняння дійсне для$0<n<N$, і що рівняння на границях, що представляють ймовірності того, що один з алелей фіксований - є

$$\begin{align} p_{0}(g+1) &=p_{0}(g)+s_{1}\left(1-s_{1}\right) p_{1}(g) \\[4pt] p_{N}(g+1) &=p_{N}(g)+s_{N-1}\left(1-s_{N-1}\right) p_{N-1}(g) \end{align} \nonumber$$

Межі називаються абсорбуючими і ймовірність фіксації алеля монотонно зростає з кожним народженням і смертю. Як тільки ймовірність фіксації алеля дорівнює одиниці, подальших змін частот алелів не відбувається.

Проілюструємо рішення$(5.5.1)$ - (5.5.3) на рис. $5.3$для малої чисельності населення$N=20$, і де число$A$ -алелей точно відомо в поколінні заснування, з або (а)$p_{10}(0)=1$, або; (б)$p_{13}(0)=1$. Побудовано масову густину ймовірності кількості$A$ -алелей на кожному етапі$N$ еволюції, аж до$7 N$ кроків, що відповідають приблизно чотирнадцяти дискретним поколінням еволюції в моделі Райта-Фішера. Зверніть увагу, як розподіл ймовірностей розсіюється від його початкового значення, і як ймовірності в кінцевому підсумку концентруються на кордоні, причому обидва$p_{0}$ і$p_{20}$ монотонно збільшуються. Насправді після великої кількості поколінь$p_{0}$ наближається до початкової частоти$a$ -аллеля і$p_{20}$ наближається до початкової частоти$A$ -аллеля (на малюнках не показана).

Малюнок 5.3:$p_{n}$ проти$n$ с$N=20$. Еволюції етапи побудовані відповідають$g=$$0, N, 2 N, \ldots, 7 N$. (а) Початкова кількість$A$ осіб є$n=10$. (б) Початкова кількість$A$ осіб$n=13$ є. і зауважте, що$S(x)=x .$ Аналогічно, ми маємо$s_{n+1}=S(x+\Delta x)$ і$s_{n-1}=S(x-\Delta x)$, де$\Delta x=1 / N .$ Тоді, з$\Delta t=2 / N,(5.5.4)$ перетворюється в<\ p>

$$\begin{align} \nonumber P(x, t&+\Delta t)-P(x, t)=S(x+\Delta x)(1-S(x+\Delta x)) P(x+\Delta x, t) \\[4pt] &-2 S(x)(1-S(x)) P(x, t)+S(x-\Delta x)(1-S(x-\Delta x)) P(x-\Delta x, t) \end{align} \nonumber$$

Для подальшого спрощення використано відоме центрально-різницеве наближення до другої похідної функції$f(x)$,

$$f^{\prime \prime}(x)=\frac{f(x+\Delta x)-2 f(x)+f(x-\Delta x)}{\Delta x^{2}}+\mathrm{O}\left(\Delta x^{2}\right) \nonumber$$

і розпізнати праву частину (5.5.7) чисельником другої похідної. З$\Delta x=\Delta t / 2=1 / N \rightarrow 0$, і$S(x)=x$, виводимо до порядку відведення в рівнянні$1 / N$ з частинними похідними

$$\frac{\partial P(x, t)}{\partial t}=\frac{1}{2} \frac{\partial^{2}}{\partial x^{2}}(V(x) P(x, t)) \nonumber$$

із

$$V(x)=\frac{x(1-x)}{N} \nonumber$$

Для інтерпретації значення функції$V(x)$ ми будемо використовувати наступний результат теорії ймовірностей. Для$n$ самостійних випробувань кожен з ймовірністю успіху$p$ і ймовірністю невдачі$1-p$ число успіхів, що позначається$X$, є біноміальною випадковою величиною з параметрами$(n, p)$. Загальновідомими результатами$E[\ldots]$ є$E[X]=n p$ і$\operatorname{Var}[X]=n p(1-p)$, де очікуване значення, і$\operatorname{Var}[\ldots]$ є дисперсія.

Тепер кількість$A$ -алелей, обраних при формуванні наступного покоління Райта-Фішера, є біноміальною випадковою величиною$n^{\prime}$ з параметрами$(N, n / N)$. Тому$E\left[n^{\prime}\right]=n$ і$\operatorname{Var}\left[n^{\prime}\right]=n(1-n / N)$. З$x^{\prime}=n^{\prime} / N$ і$x=n / N$, у нас$E\left[x^{\prime}\right]=x$, і$\operatorname{Var}\left[x^{\prime}\right]=x(1-x) / N$. Тому функцію$V(x)$ можна інтерпретувати як дисперсію$x$ над одним поколінням Райта-Фішера.

Хоча (5.5.9) і (5.5.10) явно залежать від чисельності населення$N$, чисельність населення може бути усунена простою зміною змінних. Якщо ми дозволимо

$$\tau=t / N \text {, } \nonumber$$

тоді диференціальне рівняння (5.5.9) перетворюється на

$$\frac{\partial P(x, \tau)}{\partial \tau}=\frac{1}{2} \frac{\partial^{2}}{\partial x^{2}}(x(1-x) P(x, \tau)) \nonumber$$

незалежний від$N$. Зміна змінних, задана (5.5.11), просто стверджує, що подвоєння чисельності популяції подовжить часову шкалу еволюції на відповідний коефіцієнт у два рази. Пам'ятайте, що тут ми вже працюємо під припущенням, що чисельність населення велика.

Рівняння (5.5.12) являє собою дифузійно-подібне рівняння для функції розподілу ймовірностей$P(x, \tau)$. Дифузійне наближення для вивчення генетичного дрейфу було вперше введено в популяційну генетику її засновниками Фішером і Райтом, а пізніше широко розроблено в$1950^{\prime}$ s японським біологом Motoo Kimura. Тут наш аналіз цього рівняння спирається на більш свіжу роботу Маккейна і Ваксмана (2007), які показали, як побудувати аналітичне рішення (5.5.12) на межах$x$. Бо$0<x<1$, це наводить на думку з числових рішень, показаних на рис. $5.3$що розподіл ймовірностей може асимптотично стати незалежним від$x$. Відповідно, шукаємо асимптотичне рішення для$(5.5.12)$ внутрішніх значень$x$ задовольняють$P(x, \tau)=P(\tau)$. Рівняння (5.5.12) стає

$$\begin{aligned} \frac{d P(\tau)}{d \tau} &=\frac{1}{2}(x(1-x))^{\prime \prime} P(\tau) \\[4pt] &=-P(\tau) \end{aligned} \nonumber$$

з асимптотичним розчином

$$P(\tau)=c e^{-\tau} \nonumber$$

і ми спостерігаємо, що сумарна ймовірність над внутрішніми значеннями$x$ розпадається в геометричній прогресії.

Щоб зрозуміти, як поводиться рішення на кордоні$x$, потрібні граничні умови для$P(x, \tau)$. Насправді, оскільки$P(x, \tau)$ є одниною на кордоні$x$, відповідні граничні умови не можуть бути отримані безпосередньо з різницевих рівнянь, заданих (5.5.2 і 5.5.3). Швидше за все граничні умови найлегше отримати при першому переказуванні (5.5.12) у вигляді рівняння неперервності.

Давайте$j(x, \tau)$ позначимо так званий струм ймовірності. У невеликій області розміру,$\Delta x$ що лежить в інтервалі$(x, x+\Delta x)$, часова швидкість зміни ймовірності$P(x, \tau) \Delta x$ обумовлена потоком ймовірності в цю область і з неї. При відповідному визначенні ймовірності струму ми маємо в загальному

$$\frac{\partial}{\partial \tau}(P(x, \tau) \Delta x)=j(x, t)-j(x+\Delta x) \nonumber$$

або як$\Delta x \rightarrow 0$,

$$\frac{\partial P(x, \tau)}{\partial \tau}+\frac{\partial j(x, \tau)}{\partial x}=0 \nonumber$$

яка є звичайною формою рівняння неперервності. Ідентифікація (5.5.15) з (5.5.12) показує, що ймовірність струму нашої задачі задається

$$j(x, \tau)=-\frac{1}{2} \frac{\partial}{\partial x}(x(1-x) P(x, \tau)) . \nonumber$$

Тепер, оскільки повна ймовірність є єдністю; тобто

$$\int_{0}^{1} P(x, \tau) d x=1 \nonumber$$

ймовірність не може протікати в межах або за межі$x$, і тому ми повинні мати

$$j(0, \tau)=0, \quad j(1, \tau)=0, \nonumber$$

які є відповідними граничними умовами для (5.5.12).

Ми можемо шукати стаціонарні рішення (5.5.12). Використання рівняння неперервності (5.5.15) разом з граничними умовами (5.5.18) показує, що стаціонарне рішення має нульовий струм ймовірності; тобто$j(x)=0$. Інтеграція$j(x)$ використання (5.5.16) призводить до

$$x(1-x) P(x)=c_{1} \nonumber$$

де$c_{1}$ - константа інтеграції. Легко очевидним рішенням є$P(x)=$$c_{1} /[x(1-x)]$, але є також два менш очевидних рішення. Функціям розподілу ймовірностей дозволено містити сингулярні розв'язки, що відповідають дельта-функціям Дірака, і тут розглядається можливість існування дельта-функцій Дірака на границях. Помітивши, що обидва$x \delta(x)=0$ і$(1-x) \delta(1-x)=0$, ми можемо побачити, що загальне рішення для$P(x)$ може бути записано як

$$P(x)=\frac{c_{1}}{x(1-x)}+c_{2} \delta(x)+c_{3} \delta(1-x) . \nonumber$$

$P(x)$Вимога задовольнити (5.5.17) призводить до$c_{1}=0$ і$c_{2}+c_{3}=1$. Щоб визначити залишилася вільну константу, ми можемо обчислити середню частоту$A$ -аллеля в популяції. З рівняння$(5.5.15)$ неперервності ми маємо

$$\begin{aligned} \frac{\partial}{\partial \tau} \int_{0}^{1} x P(x, \tau) d x &=-\int_{0}^{1} x \frac{\partial j(x, \tau)}{\partial x} d x \\[4pt] &=\int_{0}^{1} j(x, \tau) d x \\[4pt] &=0 \end{aligned} \nonumber$$

де перший інтеграл з правого боку був зроблений частинами з використанням граничних умов, заданих (5.5.18), а другий інтеграл був зроблений за допомогою (5.5.16) і зникнення$x(1-x) P(x)$ на кордоні. Отже, середня частота$A$ алеля є постійною, як можна було б очікувати для ненаправленого випадкового генетичного дрейфу - і ми можемо припустити, що його початкове значення є$p$. Тому ми отримуємо для нашого стаціонарного рішення

$$P(x)=(1-p) \delta(x)+p \delta(1-x) \nonumber$$

Отже, можлива ймовірність фіксації$A$ -алеля просто дорівнює його початковій частоті. Наприклад, припустимо, що в межах популяції однорідних$N$ для однорідної для$a$ однієї нейтральної мутації відбувається так, що одна особина тепер несе$A$ -аллель. Яка ймовірність того, що$A$ -аллель врешті-решт стане фіксованим? Наш результат дасть ймовірність$1 / N$, яка є початковою частотою$A$ -аллеля. Інтуїтивно, після того, як пройшла достатня кількість поколінь, всі живі особини повинні бути нащадками від єдиного родового індивіда, що живе в той момент, коли сталася єдина мутація. Імовірність того, що ця одинична особина несла$A$ -аллель, справедлива$1 / N$.

Відзначимо далі, що Кімура першим знайшов аналітичне рішення рівняння дифузії (5.5.12). Метод розв'язання з використанням перетворень Фур'є можна знайти в додатку Маккейна і Ваксмана (2007). Окрім використання дельта-функцій Дірака, цим авторам потрібні крокові функції Хевісайда, функції Бесселя, сферичні функції Бесселя, гіпергеометричні функції, поліноми Лежандра та поліноми Гегенбауера. Отриманий розчин має форму

$$P(x, \tau)=\Pi_{0}(\tau) \delta(x)+\Pi_{1}(\tau) \delta(1-x)+f(x, \tau) \nonumber$$

Якщо кількість$A$ -алелей відомо в початковий момент, а частота є$p$, то

$$P(x, 0)=\delta(x-p) \nonumber$$

і$\Pi_{0}(0)=\Pi_{1}(0)=0 ; f(x, 0)=\delta(x-p)$. Як$\tau \rightarrow \infty$, у нас є$f(x, \tau) \rightarrow 0$;$\Pi_{0}(\tau) \rightarrow 1-p$ і$\Pi_{1}(\tau) \rightarrow p$

Ми можемо легко продемонструвати хоча б одне точне рішення форми (5.5.22). Для початкового рівномірного розподілу ймовірностей, заданого

$$P(x, 0)=1, \nonumber$$

розподіл ймовірностей у внутрішніх точках залишається рівномірним і задається$(5.5.13)$ з$c=1$. Якщо взяти форму розв'язку, задану (5.5.22) разом з вимогою одиничної ймовірності, заданої (5.5.17), ми можемо отримати точний результат

$$P(x, \tau)=\frac{1}{2}\left(1-e^{-\tau}\right)(\delta(x)+\delta(1-x))+e^{-\tau} \nonumber$$