19.2: Аутоімунні розлади

Цілі навчання

• Поясніть чому розвиваються аутоімунні порушення
• Наведіть кілька прикладів органоспецифічних та системних аутоімунних захворювань

У 1970 році художник Уолт Келлі розробив плакат, що рекламує День Землі, показуючи персонажа з Pogo, його щоденної газети коміксів. На плакаті Пого дивиться на усипаний сміття ліс і пильно каже: «Ми зустріли ворога, і він - ми». Пого не говорив про імунну систему людини, але він дуже добре міг би бути. Хоча імунна система захищає організм, атакуючи вторгнення «ворогів» (хвороботворних мікроорганізмів), в деяких випадках імунна система може помилково ідентифікувати власні клітини організму як ворога, що призводить до аутоімунного захворювання.

Аутоімунні захворювання - це ті, при яких організм піддається атаці власної специфічної адаптаційної імунної відповіді. У нормальних, здорових станах імунна система викликає толерантність, яка є відсутністю анти-самоімунної відповіді. Однак при аутоімунітеті спостерігається втрата імунної толерантності, а механізми, що відповідають за аутоімунні захворювання, включають реакції гіперчутливості II, III та IV типу. Аутоімунні захворювання можуть мати різноманітні змішані симптоми, які спалахують і зникають, ускладнюючи діагностику.

Причинами аутоімунного захворювання є поєднання генетичного складу людини та впливу впливу навколишнього середовища, таких як сонячне світло, інфекції, ліки та хімічні речовини навколишнього середовища. Однак розпливчастість цього списку відображає наше погане розуміння етіології цих захворювань. За винятком дуже небагатьох специфічних захворювань, подія (и) ініціації більшості аутоімунних станів не була повністю охарактеризована.

Існує кілька можливих причин виникнення аутоімунних захворювань і аутоімунітет, ймовірно, обумовлений декількома факторами. Зараз дані свідчать про те, що регуляторні Т-і В-клітини відіграють важливу роль у підтримці толерантності та запобіганні аутоімунних реакцій. Регуляторні Т-клітини особливо важливі для інгібування аутореактивних Т-клітин, які не усуваються під час відбору тимуса і виходять з вилочкової залози (див. Т-лімфоцити та клітинний імунітет). Крім того, міміка антигенів між антигенами збудника та нашими власними антигенами може призвести до перехресної реактивності та аутоімунітету. Приховані самоантигени можуть піддаватися впливу через травму, лікарські взаємодії або захворювання станів, і викликати аутоімунну відповідь. Всі ці фактори можуть сприяти аутоімунітету. Зрештою, пошкодження тканин і органів в стані аутоімунного захворювання настає в результаті запальних реакцій, які є недоречними; тому лікування часто включає імунодепресивні препарати та кортикостероїди.

Органоспецифічні аутоімунні захворювання

Деякі аутоімунні захворювання вважаються специфічними для органів, що означає, що імунна система націлена на конкретні органи або тканини. Приклади органоспецифічних аутоімунних захворювань включають целіакію, хворобу Грейвса, тиреоїдит Хашимото, цукровий діабет I типу та хвороба Аддісона.

Целіакія

Целіакія в значній мірі є захворюванням тонкого кишечника, хоча можуть бути уражені і інші органи. Найчастіше страждають люди в 30 і 40 років, і діти, але целіакія може початися в будь-якому віці. Це є результатом реакції на білки, які зазвичай називають клейковиною, що містяться в основному в пшениці, ячмені, житі та деяких інших зернових. Захворювання має кілька генетичних причин (схильності) і погано вивчених впливів навколишнього середовища. На вплив глютену організм виробляє різні аутоантитіла і запальну реакцію. Запальна реакція в тонкому кишечнику призводить до зменшення глибини мікроворсинок слизової, що ускладнює всмоктування і може привести до зниження ваги і анемії. Захворювання також характеризується діареєю і болями в животі, симптомами, які часто неправильно діагностуються як синдром роздратованого кишечника.

Діагностика целіакії проводиться за допомогою серологічних тестів на наявність переважно антитіл IgA до компонентів глютену, ферменту трансглютінази та аутоантитіл до ендомізію, сполучної тканини, що оточує м'язові волокна. Серологічні тести зазвичай супроводжуються ендоскопією та біопсією слизової дванадцятипалої кишки. Серологічні скринінгові дослідження виявили, що близько 1% людей у Сполученому Королівстві є позитивними, хоча вони не всі проявляють симптоми. ^{1 Таке} раннє розпізнавання дозволяє проводити більш ретельний моніторинг та профілактику важких захворювань.

Целіакія лікується повним виведенням з раціону продуктів, що містять глютен, що призводить до поліпшення симптомів і зниження ризику ускладнень. Інші теоретичні підходи включають селекційні зерна, які не містять імунологічно реактивних компонентів, або розробку дієтичних добавок, що містять ферменти, що розщеплюють білкові компоненти, що викликають імунну відповідь. ²

Розлади щитовидної залози

Хвороба Грейвса є найпоширенішою причиною гіпертиреозу в США. Симптоми хвороби Грейвса виникають внаслідок вироблення тиреотропного імуноглобуліну (TSI), який також називають антитілами до TSH-рецепторів. TSI націлюється і зв'язується з рецептором для тиреотропного гормону (ТТГ), який природним чином виробляється гіпофізом. TSI може викликати суперечливі симптоми, оскільки він може стимулювати щитовидну залозу робити занадто багато гормонів щитовидної залози або повністю блокувати вироблення гормонів щитовидної залози, ускладнюючи діагностику Ознаки та симптоми хвороби Грейвса включають непереносимість тепла, прискорене і нерегулярне серцебиття, втрату ваги, зоб (набрякла щитовидна залоза, що виступає під шкірою горла [Рис.\(\PageIndex{1}\)]) і екзофтальмію (опуклі очі) часто називають офтальмопатією Грейвса (рис.\(\PageIndex{2}\)).

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Зоб, гіпертрофія щитовидної залози, є симптомом хвороби Грейвса і тиреоїдиту Хашимото.

Найпоширенішою причиною гіпотиреозу в США є тиреоїдит Хашимото, який також називають хронічним лімфоцитарним тиреоїдитом. У пацієнтів з тиреоїдитом Хашимото часто розвивається спектр різних захворювань, оскільки вони частіше розвивають додаткові аутоімунні захворювання, такі як хвороба Аддісона (обговорюється далі в цьому розділі), діабет 1 типу, ревматоїдний артрит та целіакія. Тиреоїдит Хашимото - це клітинне захворювання T _H 1, яке виникає, коли щитовидну залозу атакують цитотоксичні лімфоцити, макрофаги та аутоантитіла. Ця аутоімунна відповідь призводить до численних симптомів, які включають зоб (рис.\(\PageIndex{1}\)), непереносимість холоду, м'язову слабкість, хворобливі та жорсткі суглоби, депресію та втрату пам'яті.

Малюнок\(\PageIndex{2}\): Екзофтальмія, або офтальмопатія Грейвса, є ознакою хвороби Грейвса. (кредит: модифікація роботи Джонатана Троуба, Мічиганський університет Келлогга Очний центр)

Діабет 1 типу

Ювенільний діабет, або цукровий діабет 1 типу, зазвичай діагностується у дітей та молодих людей. Це Т-клітинно-залежне аутоімунне захворювання, що характеризується селективним руйнуванням β клітин острівців Лангерганса в підшлунковій залозі CD4 T _H 1-опосередкованими CD8 Т-клітинами, анти-β-клітинними антитілами та активністю макрофагів. Є також дані про те, що вірусні інфекції можуть мати як потенціюючу, так і гальмівну роль у розвитку цукрового діабету 1 типу (Т1Д). Руйнування β клітин викликає недолік вироблення інсуліну підшлунковою залозою. У T1D руйнування β-клітин може відбуватися протягом декількох років, але симптоми гіперглікемії, крайнього збільшення спраги та сечовипускання, зниження ваги та надзвичайної втоми зазвичай мають раптовий початок, і діагностика зазвичай не відбувається, поки більшість β клітин вже не були знищені.

Аутоімунна хвороба Аддісона

Руйнування надниркових залоз (залоз, що лежать над нирками, які виробляють глюкокортикоїди, мінералокортикоїди, статеві стероїди) є причиною хвороби Аддісона, яка також називається первинною недостатністю надниркових залоз (ПАІ). Сьогодні до 80% випадків хвороби Аддісона діагностуються як аутоімунна хвороба Аддісона (ААД), яка викликана аутоімунною відповіддю на тканини надниркових залоз, що порушують функцію надниркових залоз. Порушення функції надниркових залоз викликає порушення обмінних процесів, які вимагають нормального рівня стероїдних гормонів, викликаючи ознаки і симптоми у всьому організмі. Є докази того, що як гуморальні, так і CD4 T _H 1-керовані CD8 T-клітинні імунні механізми спрямовані на кору надниркових залоз в AAD. Існують також докази того, що аутоімунна відповідь пов'язана з аутоімунним руйнуванням інших ендокринних залоз, таких як підшлункова залоза та щитовидна залоза, умови, які спільно називають аутоімунними поліендокринними синдромами (АПС). У 80% пацієнтів з ААД виробляються антитіла до трьох ферментів, що беруть участь у синтезі стероїдів: 21-гідроксилази (21-ОН), 17α-гідроксилази та ферменту, що розщеплює бічний ланцюг холестерину. ³ Найбільш поширеним аутоантитілом, виявленим в AAD, є 21-ОН, і антитіла до будь-якого з ключових ферментів для виробництва стероїдів є діагностичними для AAD. Клітини кори надниркових залоз націлені, руйнуються і замінюються фіброзною тканиною імунно-опосередкованим запаленням. У деяких пацієнтів не менше 90% кори надниркових залоз руйнується до того, як симптоми стануть діагностичними.

Симптоми ААД включають слабкість, нудоту, зниження апетиту, зниження ваги, гіперпігментацію (рис.\(\PageIndex{3}\)), гіперкаліємію (підвищений рівень калію в крові), гіпонатріємію (зниження рівня натрію в крові), гіпоглікемію (зниження рівня цукру в крові), гіпотензію (зниження артеріального тиску), анемію, лімфоцитоз (зниження рівня лейкоцитів), і стомлюваність. Під екстремальним стресом, таким як операція, випадкова травма або інфекція, пацієнти з ААД можуть відчувати криз надниркових залоз, який викликає у пацієнта блювоту, біль у животі, судоми спини або ніг і навіть сильну гіпотензію, що призводить до шоку.

Малюнок\(\PageIndex{3}\): Гіперпігментація - ознака хвороби Аддісона. (кредит: модифікація роботи Петрос Перрос)

Вправа\(\PageIndex{1}\)

1. Як називаються аутоімунні захворювання, які заважають роботі гормонів залоз?
2. Опишіть, чим відрізняються механізми хвороби Грейвса і тиреоїдиту Хашимото.
3. Назвіть клітини, які руйнуються при цукровому діабеті 1 типу і опишіть результат.

Системні аутоімунні захворювання

Тоді як органоспецифічні аутоімунні захворювання націлені на конкретні органи або тканини, системні аутоімунні захворювання є більш генералізованими, орієнтуючись на кілька органів або тканин по всьому тілу. Прикладами системних аутоімунних захворювань є розсіяний склероз, міастенія, псоріаз, ревматоїдний артрит та системний червоний вовчак.

Розсіяний склероз

Розсіяний склероз (РС) - аутоімунне захворювання центральної нервової системи, яке вражає головний і спинний мозок. Ураження в розсіяних місцях центральної нервової системи є відмінною рисою розсіяного склерозу і викликані інфільтрацією імунних клітин через гематоенцефалічний бар'єр. Імунні клітини включають Т-клітини, які сприяють запаленню, демієлінізації та дегенерації нейронів, всі з яких порушують нейрональну сигналізацію. Симптоми МС включають порушення зору; м'язова слабкість; труднощі з координацією та рівновагою; такі відчуття, як оніміння, поколювання або «шпильки та голки»; та когнітивні проблеми та проблеми з пам'яттю.

Міастенія

Аутоантитіла, спрямовані проти ацетилхолінових рецепторів (АЧР) в синаптичну щілину нервово-м'язових з'єднань, призводять до міастенії (рис.\(\PageIndex{4}\)). Антитіла проти ACHR - це IgG з високою спорідненістю, і їх синтез вимагає активованих CD4 Т-клітин для взаємодії з В-клітинами та стимулювання їх. Після вироблення антитіла проти АКХР впливають на нервово-м'язову передачу принаймні трьома механізмами:

• Зв'язування комплементу і активація на нервово-м'язовому з'єднанні
• Прискорений ендоцитоз AchR молекул, зшитих антитілами
• Функціональна блокування AchR, яка перешкоджає нормальному приєднанню ацетилхоліну до та активації AchR

Незалежно від механізму, ефект анти-АКХР - це крайня м'язова слабкість і потенційна смерть через зупинку дихання у важких випадках.

Малюнок\(\PageIndex{4}\): Міастенія і порушення скорочення м'язів. (а) Нормальне вивільнення нейромедіатора ацетилхоліну стимулює скорочення м'язів. (б) При міастенії аутоантитіла блокують рецептори ацетилхоліну (АЧР) на м'язових клітині, що призводить до паралічу.

псоріаз

Псоріаз - це шкірне захворювання, яке викликає свербіж або болючі ділянки товстої, червоної шкіри з сріблястими лусочками на ліктях, колін, волосистій частині голови, спині, обличчі, долонях, стопах, а іноді і інших областях. Деякі люди з псоріазом також отримують форму артриту під назвою псоріатичний артрит, при якому суглоби можуть запалитися. Псоріаз виникає внаслідок складної взаємодії між кератиноцитами, дендритними клітинами та Т-клітинами та цитокінами, що виробляються цими різними клітинами. У процесі, який називається оборотом клітин, клітини шкіри, які ростуть глибоко в шкірі, піднімаються на поверхню. У нормі цей процес займає місяць. При псоріазі в результаті активації цитокінів оборот клітин відбувається всього за кілька днів. Товсті запалені ділянки шкіри, характерні для псоріазу розвиваються через те, що клітини шкіри піднімаються занадто швидко.

Ревматоїдний артрит

Найпоширенішим хронічним запальним захворюванням суглобів є ревматоїдний артрит (РА\(\PageIndex{5}\)) (рис.), І це все ще є серйозною медичною проблемою через невирішені питання, пов'язані з екологічними та генетичними причинами захворювання. РА включає реакції гіперчутливості III типу та активацію Т-клітин CD4, що призводить до хронічного вивільнення запальних цитокінів IL-1, IL-6 та фактора некрозу пухлини-α (TNF-α). Активовані CD4 Т-клітини також стимулюють вироблення антитіл до ревматоїдного фактора (РФ) та антициклічних цитрулінованих пептидних антитіл (Anti-CCP), які утворюють імунні комплекси. Підвищений рівень білків гострої фази, таких як С-реактивний білок (СРБ), також виробляються як частина запального процесу і беруть участь у фіксації комплементу з антитілами на імунних комплексах. Формування імунних комплексів і реакція на імунні фактори викликають запальний процес в суглобах, особливо в руках, ногах і ногах. Діагностика РА заснована на підвищених рівнях РФ, анти-ККТ, кількісної СРБ та швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) (модифікований Вестергрен). Крім того, рентгенограми, УЗД або магнітно-резонансна томографія можуть виявити пошкодження суглобів, такі як ерозії, втрата кістки всередині суглоба та звуження суглобового простору.

Малюнок\(\PageIndex{5}\): Рентгенограма (зліва) та фотографія (праворуч) показують пошкодження рук, характерні для ревматоїдного артриту. (кредитне право: модифікація роботи «handarmdoc» /Flickr)

Системний червоний вовчак

Пошкодження і патологія системного червоного вовчака (ВКВ) викликані реакціями гіперчутливості III типу. Аутоантитіла, що виробляються при СЧВ, спрямовані проти ядерних і цитоплазматичних білків. Антиядерні антитіла (ANA) присутні у більш ніж 95% пацієнтів з СЧВ, ⁴ з додатковими аутоантитілами, включаючи анти-дволанцюгову ДНК (DS-ДНК) та антитіла проти SM (антитіла до малих ядерних рибонуклеопротеїнів). Антитіла проти DS-ДНК та анти-СМ є унікальними для пацієнтів з СЧВ; таким чином, їх наявність входить до класифікаційних критеріїв СЧВ. Клітинна взаємодія з аутоантитілами призводить до ядерної і клітинної деструкції, причому компоненти, що виділяються після загибелі клітин, призводять до утворення імунних комплексів.

Оскільки аутоантитіла в СЧВ можуть націлюватися на найрізноманітніші клітини, симптоми СЧВ можуть виникати в багатьох місцях тіла. Однак найпоширеніші симптоми включають втому, лихоманку без іншої причини, випадання волосся та чутливу до сонячного світла «метелик» або вовчак висип, яка зустрічається приблизно у 50% людей з СЧВ (рис.\(\PageIndex{6}\)). Висип найчастіше спостерігається над щоками і перенісся, але може бути широко поширеною. Інші симптоми можуть з'являтися в залежності від уражених ділянок. Можуть уражатися суглоби, що призводить до артриту пальців рук, кистей, зап'ястя, колін. Вплив на мозок і нервову систему може призвести до головного болю, оніміння, поколювання, судом, проблем із зором та змін особистості. Також можуть спостерігатися болі в животі, нудота, блювота, аритмії, задишка, кров у мокроті. Вплив на шкіру може призвести до додаткових ділянок ураження шкіри, а звуження судин може викликати зміни кольору пальців при їх застуді (явище Рейно). Вплив на нирки може привести до набряків в ногах і набору ваги. Діагноз СЧВ залежить від виявлення чотирьох з 11 найбільш поширених симптомів і підтвердженої продукції масиву аутоантитіл, унікальних для СЧВ. Позитивний тест тільки на НАНА не є діагностичним.

Малюнок\(\PageIndex{6}\): (а) Системний червоний вовчак характеризується аутоімунітетом до власної ДНК та/або білків індивіда. (б) Цей пацієнт має висип метелика, один з характерних ознак вовчака. (Кредит а: модифікація роботи Мікаеля Хеггстрема; кредит б: модифікація роботи Шрести Д, Дхакал А.К., Шива РК, Шакья А, Шакья СК, Шакья Н)

Вправа\(\PageIndex{2}\)

1. Перерахуйте способи, які антитіла сприяють патогенезу міастенії.
2. Поясніть, чому ревматоїдний артрит вважається гіперчутливістю III типу.
3. Опишіть симптоми системного червоного вовчака і поясніть, чому вони вражають стільки різних частин тіла.
4. Що визнано антигеном при міастенії?

Таблиця\(\PageIndex{1}\) узагальнює причини, ознаки та симптоми окремих аутоімунних захворювань.

Таблиця\(\PageIndex{1}\): Виберіть аутоімунні захворювання

Хвороба	Причина	Ознаки та симптоми
хвороба Аддісона	Руйнування клітин надниркових залоз цитотоксичними Т-клітинами	Слабкість, нудота, гіпотонія, втома; криз надниркових залоз з сильними болями в животі, попереку та ногах; колапс кровоносної системи, ниркова недостатність
целіакія	Антитіла до глютену стають аутоантитілами, які орієнтовані на клітини тонкого кишечника	Сильна діарея, біль у животі, анемія, неправильне харчування
Цукровий діабет (тип I)	Цитотоксична Т-клітинна деструкція інсулінпродукуючих β клітин підшлункової залози	Гіперглікемія, екстремальне посилення спраги і сечовипускання, втрата ваги, сильна стомлюваність
Хвороба Грейвса	Аутоантитіла спрямовані на рецептори тиреотропного гормону, що призводить до надмірної стимуляції щитовид	Гіпертиреоз з прискореним і нерегулярним серцебиттям, непереносимість тепла, втрата ваги, зоб, екзофтальмія
Тиреоїдит Хашимото	Щитовидну залозу атакують цитотоксичні Т-клітини, лімфоцити, макрофаги та аутоантитіла	Тиреоїдит з зобом, непереносимість холоду, м'язова слабкість, хворобливі і жорсткі суглоби, депресія, втрата пам'яті
Розсіяний склероз (РС)	Цитотоксична Т-клітинна деструкція мієлінової оболонки, що оточує нервові аксони центральної нервової системи	Порушення зору, м'язова слабкість, порушення координації і рівноваги, оніміння, відчуття поколювання або «шпильки і голки», порушення когнітивних функцій і пам'яті
Міастенія	Аутоантитіла, спрямовані проти рецепторів ацетилхоліну всередині нервово-м'язового з'єднання	Надзвичайна м'язова слабкість, зрештою, призводить до смертельної
псоріаз	Цитокінова активація кератиноцитів викликає швидкий і надмірний оборот клітин епідермісу	Сверблячі або болючі ділянки товстої, червоної шкіри з сріблястими лусочками; зазвичай вражає лікті, коліна, шкіру голови, спину, обличчя, долоні, стопи
Ревматоїдний артрит	Аутоантитіла, імунні комплекси, активація комплементу, фагоцити і Т-клітини пошкоджують мембрани і кістки в суглобах	Запалення суглобів, біль і спотворення, хронічне системне запалення
Системний червоний вовчак (ВКВ)	Аутоантитіла, спрямовані проти ядерних і цитоплазматичних молекул, утворюють імунні комплекси, які відкладаються в ткани Фагоцитарні клітини і активація комплементу викликають пошкодження тканин і запалення	Втома, лихоманка, біль у суглобах і набряк, випадання волосся, анемія, згортання крові, чутлива до сонячного світла висип «метелик», ураження шкіри, світлочутливість, зниження функції нирок, втрата пам'яті, сплутаність свідомості, депресія

Ключові поняття та резюме

• Аутоімунні захворювання виникають внаслідок порушення імунологічної толерантності. Фактична індукційна подія (и) для аутоімунних станів значною мірою невідомі.
• Деякі аутоімунні захворювання атакують конкретні органи, тоді як інші більш системні.
• Органоспецифічні аутоімунні захворювання включають целіакію, хворобу Грейвса, тиреоїдит Хашимото, цукровий діабет I типу та хворобу Аддісона.
• Системні аутоімунні захворювання включають розсіяний склероз, міастенію, псоріаз, ревматоїдний артрит та системний червоний вовчак.
• Лікування аутоімунних захворювань, як правило, включає протизапальні та імунодепресивні препарати.

Виноски

1. 1 D.A. Ван Хіл, Дж. Вест «Останні досягнення в області целіакії». Гут 55 № 7 (2006) :1037—1046.
2. 2 там же.
3. 3 П. Марторелл та ін. «Аутоімунітет при хворобі Аддісона». Нідерландський медичний журнал 60 № 7 (2002) :269—275.
4. 4 C.C. Mok, C.S. лау «Патогенез системного червоного вовчака». Журнал клінічної патології 56 № 7 (2003) :481—490.