19.3: Трансплантація та відторгнення органів

Last updated
Save as PDF

Page ID: 3907

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Цілі навчання

Поясніть, чому людські лейкоцитарні антигени (HLA) важливі при трансплантації тканин
Поясніть можливі типи трансплантатів та їх потенціал для взаємодії з імунною системою
Опишіть, що відбувається під час хвороби трансплантата проти хазяїна (GVHD)

Трансплантат - це трансплантація органу або тканини в інше місце, з метою заміни відсутнього або пошкодженого органу або тканини. Трансплантати, як правило, переміщуються без їх прикріплень до кровоносної системи і повинні відновити їх, на додаток до інших зв'язків і взаємодій з їх новими навколишніми тканинами. Існують різні типи трансплантатів залежно від джерела нової тканини або органу. Тканини, які трансплантуються від однієї генетично відмінної особини до іншої в межах одного виду, називаються аллотрансплантатами. Цікавим варіантом аллотрансплантата є ізотрансплантат, при якому тканину від одного близнюка пересаджують в інший. Поки близнюки монозиготні (отже, по суті генетично ідентичні), пересаджена тканина практично ніколи не відторгається. Якщо тканини трансплантуються з однієї ділянки на людину в іншу область на тій же особі (наприклад, шкірний трансплантат на опіку пацієнта), це відомо як аутотрансплантат. Якщо тканини від тварини пересаджуються людині, це називається ксенотрансплантатом.

Відмова від трансплантації

Описані вище різні типи трансплантатів мають різні ризики для відторгнення (табл.\(\PageIndex{1}\)). Відторгнення відбувається, коли імунна система реципієнта розпізнає донорську тканину як чужорідну (несамоподібну), викликаючи імунну відповідь. Основні маркери комплексу гістосумісності MHC I і MHC II, більш конкретно ідентифіковані як людські лейкоцитарні антигени (HLA), відіграють певну роль у відторгненні трансплантата. HLA, виражені в тканині, трансплантованій від генетично іншої особини або виду, можуть бути визнані дендритними клітинами господаря як молекули, що не є самою. Якщо це станеться, дендритні клітини будуть обробляти і представляти чужорідні HLA помічникам Т-клітин господаря та цитотоксичним Т-клітинам, тим самим активуючи їх. Потім цитотоксичні Т-клітини націлюються і вбивають щеплені клітини за допомогою того самого механізму, який вони використовують для знищення заражених вірусом клітин; Т-клітини також можуть вивільняти цитокіни, які активують макрофаги для знищення клітин трансплантата.

Таблиця\(\PageIndex{1}\): Види тканинних і органних трансплантатів та їх ускладнення
трансплантат	Порядок дій	ускладнення
Аутотрансплантат	Від себе до себе	Відсутність проблем відхилення
Ізотрансплантат	Від однакового близнюка до близнюка	Мало занепокоєння відторгнення
Аллотрансплантат	Від відносного або невідносного до індивідуального	Відмова можлива
Ксенотрансплантат	Від тварини до людини	Відмова можлива

Оскільки три високополіморфні гени MHC I у людини (HLA-A, HLA-B та HLA-C) визначають сумісність, кожен з яких має багато алелів, що сегрегують у популяції, шанси надзвичайно низькі, що випадково обраний донор буде відповідати шестиалельному генотипу одержувача (два алелі на кожному локусі виражаються домінантно). Ось чому батько або брат може бути найкращим донором у багатьох ситуаціях - генетична відповідність між генами MHC набагато більш імовірна, і орган набагато рідше відхиляється.

Хоча узгодження всіх генів MHC може знизити ризик відторгнення, існує ряд додаткових генних продуктів, які також відіграють певну роль у стимулюванні реакцій проти щепленої тканини. Через це жодна не самощеплена тканина, швидше за все, повністю уникнути відторгнення. Однак чим більше подібний збіг гена MHC, тим більша ймовірність того, що трансплантат переноситься довше. Більшість реципієнтів трансплантатів, навіть тих, у кого тканини добре підібрані до їх генів MHC, все життя потребують лікування імунодепресантами. Це може зробити їх більш вразливими, ніж широке населення, до ускладнень від інфекційних захворювань. Це також може призвести до злоякісних утворень, пов'язаних з трансплантацією, оскільки нормальний захист організму від ракових клітин пригнічується.

Вправа\(\PageIndex{1}\)

Яка частина імунної відповіді відповідає за відторгнення трансплантата?
Поясніть, чому кровні родичі віддають перевагу в якості донорів органів.
Охарактеризуйте роль імуносупресії при трансплантації.

Захворювання трансплантата проти господаря

Форма відторгнення, яка називається хворобою трансплантата проти господаря (GVHD), насамперед виникає у реципієнтів трансплантації кісткового мозку та стовбурових клітин периферичної крові. GHVD представляє унікальну ситуацію, оскільки трансплантована тканина здатна виробляти імунні клітини; БТР у донорському кістковому мозку можуть розпізнати клітини-господаря як несамостійні, що призводить до активації цитотоксичних Т-клітин донора. Після активації Т-клітини донора атакують клітини реципієнтів, викликаючи гострий GVHD.

Гострий ГВГ зазвичай розвивається протягом декількох тижнів після трансплантації кісткового мозку, викликаючи пошкодження тканин, що вражають шкіру, шлунково-кишковий тракт, печінку та очі. Крім того, гострий ГВГ також може призвести до цитокінової бурі, нерегульованої секреції цитокінів, яка може призвести до летального результату. Окрім гострого ГВГ, існує також ризик розвитку хронічного ГВВД через кілька місяців після трансплантації кісткового мозку. Механізми, відповідальні за хронічний GVHD, недостатньо вивчені.

Щоб мінімізувати ризик ГВГ, критично важливо максимально точно відповідати HLA господаря та донора при трансплантації кісткового мозку. Крім того, донорський кістковий мозок обробляють перед щепленням, щоб видалити якомога більше донорських БТР та Т-клітин, залишаючи переважно гемопоетичні стовбурові клітини.

Вправа\(\PageIndex{}\)2

Чому ГВГ виникає конкретно при трансплантації кісткового мозку?
Які клітини відповідають за GVHD?

Майбутнє трансплантації

Історично кажучи, практика пересадки тканин - і ускладнень, які можуть супроводжувати такі процедури, є відносно недавнім розвитком. Лише в 1954 році була досягнута перша успішна трансплантація органів між двома людьми. І все ж область трансплантації органів швидко прогресувала з того часу.

Тим не менш, практика трансплантації несамостійних тканин може незабаром застаріти. Зараз вчені намагаються розробити методи, за допомогою яких нові органи можуть вирощуватися in vitro з власних зібраних клітин людини, щоб замінити пошкоджені або аномальні. Оскільки органи, вироблені таким чином, містили б власні клітини людини, їх можна було б трансплантувати людині без ризику для відторгнення.

Альтернативним підходом, який набирає новий дослідницький інтерес, є генетична модифікація донорських тварин, таких як свині, для забезпечення трансплантованих органів, які не викликають імунної відповіді у реципієнта. Підхід передбачає висічення генів у свині (у ембріона), які найбільш відповідальні за реакцію відторгнення після трансплантації. Однак знайти ці гени та ефективно видалити їх є складним завданням. Так само виявляють та нейтралізують ризики вірусних послідовностей, які можуть бути вбудовані в геном свині, створюючи ризик зараження у людського реципієнта.

Клінічна спрямованість: Дозвіл

Тести Керрі повертаються позитивними, підтверджуючи діагноз вовчак, захворювання, яке зустрічається у жінок в 10 разів частіше, ніж у чоловіків. ВКВ неможливо вилікувати, але існують різні методи терапії для зменшення та управління його симптомами. Специфічні методи терапії призначаються виходячи з конкретних симптомів, що проявляються у пацієнта. Ревматолог Керрі починає терапію з низької дози кортикостероїдів, щоб зменшити висипання. Вона також призначає низьку дозу гідроксихлорохіну, протизапального препарату, який використовується для лікування запалення у пацієнтів з РА, дитячим артритом, СЧВ та іншими аутоімунними захворюваннями. Хоча механізм дії гідроксихлорохіну недостатньо чітко визначений, виявляється, що цей препарат перешкоджає процесам переробки антигену і активації аутоімунітету. Через свій механізм вплив гідроксихлорохіну не настільки негайний, як у інших протизапальних препаратів, але він все ще вважається хорошим супутником терапії СЧВ. Лікар Керрі також радить їй обмежити вплив сонячних променів, оскільки світлочутливість до сонячного світла може осаджувати висипання.

Протягом наступних 6 місяців Керрі дотримується свого плану лікування, і симптоми не повертаються. Однак, швидше за все, відбудуться майбутні спалахи. Їй потрібно буде продовжувати лікування до кінця свого життя і звертатися за медичною допомогою, коли розвиваються нові симптоми.

Ключові поняття та резюме

Трансплантати та трансплантати можна класифікувати як аутотрансплантати, ізотрансплантати, алотрансплантати або ксенотрансплантати на основі генетичних відмінностей між тканинами донора та реципієнта.
Генетичні відмінності, особливо серед генів MHC (HLA), диктуватимуть ймовірність того, що відбудеться відторгнення трансплантованої тканини.
Реципієнти трансплантації зазвичай потребують імуносупресивної терапії, щоб уникнути відторгнення, навіть при хорошій генетичній відповідності. Це може створити додаткові проблеми, коли необхідні імунні реакції для боротьби з інфекційними агентами та запобігання раку.
Захворювання трансплантата проти господаря може виникати при трансплантації кісткового мозку, оскільки зрілі Т-клітини в самому трансплантаті розпізнають тканини реципієнта як чужорідні.
Методи та технології трансплантації значно покращилися в останні десятиліття і можуть перейти в нові області з використанням технології стовбурових клітин, щоб уникнути необхідності генетичного узгодження молекул MHC.