Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

14.7: Сучасні стратегії виявлення антимікробних препаратів

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    4087

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    Цілі навчання

    • Охарактеризуйте методи та стратегії, які використовуються для відкриття нових протимікробних засобів.

    З тривалою еволюцією та поширенням стійкості до протимікробних препаратів, а тепер виявлення пан-резистентних бактеріальних патогенів пошук нових протимікробних препаратів має важливе значення для запобігання постантібіотичної ери. Хоча розробка більш ефективних напівсинтетичних похідних є однією з стратегій, стійкість до них розвивається стрімко, оскільки бактеріальні патогени вже стійкі до препаратів раннього покоління в родині і можуть легко мутувати і розвивати резистентність до нових напівсинтетичних препаратів. Сьогодні вчені продовжують полювати на нові антимікробні сполуки та досліджувати нові шляхи відкриття та синтезу антимікробних препаратів. Вони перевіряють велику кількість ґрунтів та мікробних продуктів на антимікробну активність за допомогою високопродуктивних методів скринінгу, які використовують автоматизацію для одночасного тестування великої кількості зразків. Недавня розробка iChip 1 дозволяє дослідникам досліджувати антимікробні можливості ґрунтових мікробів, які важко вирощувати стандартними методами вирощування в лабораторії. Замість того, щоб вирощувати мікроби в лабораторії, їх вирощують в місці - прямо в грунті. Використання iChip призвело до відкриття тейксобактину, нового антимікробного препарату з гори Арарат, Туреччина. Тейксобактин націлений на два різних етапи синтезу грампозитивних клітинних стінок і для яких протимікробна стійкість, здається, ще не розвинулася.

    Хоча ґрунти широко вивчені, інші екологічні ніші не були перевірені настільки повною мірою. Оскільки 70% землі покрито водою, морське середовище може бути видобуто більш повно для присутності мікробів, що виробляють антимікробні речовини. Крім того, дослідники використовують комбінаторну хімію, метод виготовлення дуже великої кількості споріднених сполук з простих попередників, і тестування їх на антимікробну активність. Додатковою стратегією, яку потрібно вивчити далі, є розробка сполук, які пригнічують механізми резистентності та відновлюють активність старих препаратів, таких як стратегія, описана раніше для інгібіторів β-лактамази, таких як клавуланова кислота. Нарешті, розробка інгібіторів виробництва та функції фактора вірулентності може бути дуже важливим шляхом. Хоча ця стратегія не була б безпосередньо антибактеріальною, препарати, які уповільнюють прогресування інфекції, можуть забезпечити перевагу імунній системі і можуть бути успішно використані в поєднанні з антимікробними препаратами.

    Вправа\(\PageIndex{1}\)

    Які нові джерела та стратегії розробки препаратів для боротьби з інфекційними захворюваннями?

    The (Безкоштовно?) Ринок нових протимікробних препаратів

    Раніше на ринку було багато протимікробних препаратів для лікування інфекційних захворювань. Однак поширення стійкості до протимікробних препаратів створило потребу в нових антибіотиках для заміни тих, які вже не настільки ефективні, як колись. На жаль, фармацевтичні компанії не особливо мотивовані заповнювати цю потребу. Станом на 2009 рік всі фармацевтичні компанії, крім п'яти, відійшли від розробки антимікробних препаратів. 2 В результаті кількість схвалень FDA нових протимікробних препаратів різко скоротилася за останні десятиліття (рис.\(\PageIndex{1}\)).

    Враховуючи, що попит зазвичай заохочує пропозицію, можна очікувати, що фармацевтичні компанії поспішають повернутися до бізнесу розробки нових антибіотиків. Але розробка нових препаратів є тривалим процесом і вимагає великих інвестицій в дослідження і розробки. Фармацевтичні компанії, як правило, можуть отримати більш високу віддачу від своїх інвестицій, розробляючи продукти для хронічних, немікробних захворювань, таких як діабет; такі препарати повинні прийматися на все життя, і тому приносити більш довгостроковий дохід, ніж антибіотик, який виконує свою роботу через тиждень-два. Але що буде, коли такі препарати, як ванкоміцин, суперантимікробний засіб, зарезервований для використання в крайньому випадку, почнуть втрачати свою ефективність проти все більш стійких до наркотиків супербактерій? Чи чекають фармацевтичні компанії, поки всі антибіотики стануть марними, перш ніж почати шукати нові?

    Останнім часом було запропоновано надати фінансові стимули великим фармацевтичним компаніям для проведення таких досліджень. У вересні 2014 року Білий дім випустив розпорядження під назвою «Боротьба з антибіотикорезистентними бактеріями», закликаючи різні державні установи та приватний сектор працювати разом, щоб «прискорити фундаментальні та прикладні дослідження та розробки нових протимікробних препаратів, інших терапевтичних засобів та вакцин». 3 В результаті, станом на березень 2015 року запропонований президентом Обамою бюджет 2016 фінансового року подвоїв обсяг федерального фінансування до 1,2 мільярда доларів на «боротьбу та запобігання стійкості до антибіотиків», що включає гроші на антимікробні дослідження та розробки. 4 Подібні пропозиції також були зроблені в глобальному масштабі. У грудні 2014 року доповідь під головуванням колишнього економіста Goldman Sachs Джима О'Ніла була опублікована в «Огляд стійкості до протимікробних препаратів». 5

    Ці розробки відображають зростаючу віру в те, що комерційні фармацевтичні компанії повинні бути субсидовані для заохочення розробки нових протимікробних препаратів. Але деякі запитують, чи варто взагалі мотивувати фармацевтичну розробку прибутком. Враховуючи, що мільйони життів можуть висіти на балансі, деякі можуть стверджувати, що фармацевтичні компанії мають етичне зобов'язання присвятити свої дослідження та розробки висококорисним препаратам, на відміну від високоприбуткових. І все ж це зобов'язання суперечить основним цілям комерційної компанії. Чи достатньо державних субсидій для забезпечення того, щоб фармацевтичні компанії зробили суспільні інтереси пріоритетними, або державні установи повинні взяти на себе відповідальність за розробку критично важливих препаратів, які можуть мати незначну віддачу від інвестицій або взагалі не мати?

    Графік нових протимікробних препаратів, затверджених FDA з 1983 - 2012. З 83-87 було схвалено 12 нових протимікробних препаратів. З 88-92 їх було 14. З 93-97 їх було 10. З 98-2002 їх було 7. З 03 по 07 їх було 5. З 08-12 їх було 2.
    Малюнок\(\PageIndex{1}\): В останні десятиліття схвалення нових протимікробних препаратів FDA неухильно падали. За п'ятирічний період з 1983—1987 років було затверджено 16 нових протимікробних препаратів, порівняно з двома з 2008—2012 років.
    Посилання на навчання

    Щоб додатково вивчити сферу проблеми, перегляньте це відео.

    Щоб дізнатись більше про історію відкриття антимікробних препаратів, відвідайте навчальний сайт Університету штату Мічиган.

    Ключові поняття та резюме

    • Сучасні дослідження в області розробки антимікробних препаратів передбачають використання високопродуктивних скринінгових і комбінаторних технологій хімії.
    • Розробляються нові технології для виявлення нових антибіотиків з ґрунтових мікроорганізмів, які не можуть бути культивовані стандартними лабораторними методами.
    • Додаткові стратегії включають пошук антибіотиків з інших джерел, крім ґрунту, виявлення нових антибактеріальних цілей, використання комбінаторної хімії для розробки нових препаратів, розробку препаратів, що інгібують механізми резистентності, та розробку препаратів, які націлені на фактори вірулентності та контролюють інфекції.

    Виноски

    1. 1 Л. Лосе та ін. «Новий антибіотик вбиває патогенів без виявленої стійкості». Природа 517 № 7535 (2015): 455—459.
    2. 2 Буше та ін. «Погані помилки, немає наркотиків: Ні ESKAPE! Оновлення від Американського товариства інфекційних хвороб». Клінічні інфекційні хвороби 48 № 1 (2009) :1—12.
    3. 3 Білий дім. Національний план дій по боротьбі з антибіотикорезистентними бактеріями. Вашингтон, округ Колумбія: Білий дім, 2015.
    4. 4 Офіс прес-секретаря Білого дому. «Факт лист: Адміністрація Обами випускає Національний план дій по боротьбі з антибіотикорезистентними бактеріями». 27 березня 2015 року. https://www.whitehouse.gov/the-press...lan-combat-ant
    5. Огляд 5 на стійкість до протимікробних препаратів. http://amr-review.org. Доступ до 1 червня 2016 року.