14.2: Антибактеріальні препарати

Цілі навчання

• Контрастна бактеріостатична проти бактерицидної антибактеріальної дії
• Контрастні препарати широкого спектру дії проти препаратів вузького спектру дії
• Поясніть значення суперінфекцій
• Обговоріть значення дозування та шлях введення препарату
• Визначте фактори та змінні, які можуть впливати на побічні ефекти препарату
• Опишіть значення позитивних і негативних взаємодій між лікарськими засобами

Кілька факторів мають важливе значення при виборі найбільш підходящої антимікробної лікарської терапії, включаючи бактеріостатичні проти бактерицидні механізми, спектр активності, дозування та спосіб введення, потенціал побічних ефектів та потенційні взаємодії між лікарськими засобами. Наступна дискусія буде зосереджена в першу чергу на антибактеріальних препаратах, але поняття переводяться на інші антимікробні класи.

Бактеріостатичні проти бактерицидних

Антибактеріальні препарати можуть бути як бактеріостатичними, так і бактерицидними у своїй взаємодії з бактеріями-мішенями. Бактеріостатичні препарати викликають оборотне гальмування росту, при цьому ріст бактерій перезапускається після ліквідації препарату. Навпаки, бактерицидні препарати вбивають їх бактерії-мішені. Рішення про те, чи використовувати бактеріостатичні або бактерицидні препарати, залежить від виду інфекції та імунного статусу пацієнта. У пацієнта з сильним імунним захистом бактеріостатичні та бактерицидні препарати можуть бути ефективними в досягненні клінічного лікування. Однак, коли пацієнт має ослаблений імунітет, бактерицидний препарат має важливе значення для успішного лікування інфекцій. Незалежно від імунного статусу пацієнта, небезпечні для життя інфекції, такі як гострий ендокардит, вимагають застосування бактерицидного препарату.

Спектр діяльності

Спектр активності антибактеріального препарату відноситься до різноманітності цільових бактерій. А антимікробні засоби вузького спектру дії спрямовані лише на специфічні підмножини бактеріальних збудників Наприклад, деякі препарати вузького спектру дії націлені лише на грампозитивні бактерії, тоді як інші націлені лише на грамнегативні бактерії. Якщо збудник, що викликає інфекцію, був виявлений, найкраще використовувати антимікробний засіб вузького спектру дії і мінімізувати побічний збиток нормальної мікробіоти. Антимікробні засоби широкого спектру дії спрямовані на широкий спектр бактеріальних збудників, включаючи як грампозитивні, так і грамнегативні види, і часто використовується в якості емпіричної терапії для охоплення широкого спектру потенційних патогенів під час очікування лабораторної ідентифікації інфекційного збудника. Антимікробні препарати широкого спектру дії також застосовуються при полімікробних інфекціях (змішана інфекція з декількома бактеріальними видами), або як профілактична профілактика інфекцій хірургічними/інвазивними процедурами. Нарешті, для лікування інфекції можуть бути обрані антимікробні препарати широкого спектру дії, коли препарат вузького спектру дії не вдається через розвиток лікарської резистентності цільовим збудником.

Ризик, пов'язаний з використанням антимікробних препаратів широкого спектру дії, полягає в тому, що вони також будуть націлені на широкий спектр нормальної мікробіоти, збільшуючи ризик суперінфекції, вторинної інфекції у пацієнта, що має раніше існуючу інфекцію. Суперінфекція розвивається, коли антибактеріальний засіб, призначений для раніше існуючої інфекції, вбиває захисну мікробіоту, дозволяючи іншому збуднику, стійкому до антибактеріального препарату, розмножуватися і викликати вторинну інфекцію (рис.\(\PageIndex{1}\)). Поширені приклади суперінфекцій, які розвиваються внаслідок використання антимікробних препаратів, включають дріжджові інфекції (кандидоз) та псевдомембранозний коліт, викликаний Clostridium difficile, який може призвести до летального результату.

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Антимікробне застосування широкого спектру дії може призвести до розвитку суперінфекції. (кредит: зміна роботи Центрів контролю та профілактики захворювань)

Вправа\(\PageIndex{1}\)

Що таке суперінфекція і як вона виникає?

Дозування та спосіб введення

Кількість ліків, що дається протягом певного часового інтервалу, є дозуванням, і вона повинна бути ретельно визначена, щоб забезпечити досягнення оптимальних терапевтичних рівнів препарату в місці інфекції, не викликаючи значної токсичності (побічних ефектів) для пацієнта. Кожен клас наркотиків пов'язаний з різними потенційними побічними ефектами, і деякі з них описані для конкретних препаратів пізніше в цьому розділі. Незважаючи на всі зусилля щодо оптимізації дозування, алергічні реакції та інші потенційно серйозні побічні ефекти відбуваються. Таким чином, мета полягає в тому, щоб вибрати оптимальну дозування, яка буде мінімізувати ризик побічних ефектів при досягненні клінічного лікування, і є важливі фактори, які слід враховувати при виборі найкращої дози та інтервалу дозування. Наприклад, у дітей доза заснована на масі пацієнта. Однак те ж саме не стосується дорослих і дітей 12 років і старше, для яких зазвичай існує одноразова стандартна доза незалежно від маси пацієнта. При великій мінливості маси тіла дорослої людини деякі фахівці стверджували, що масу слід враховувати для всіх пацієнтів при визначенні відповідної дозування. ¹ Додатковим розглядом є те, як препарати метаболізуються і виводяться з організму. Загалом, пацієнти з порушенням функції печінки або нирок в анамнезі можуть спостерігатися зниження метаболізму ліків або кліренсу з організму, що призводить до підвищення рівня ліків, що може призвести до токсичності та зробити їх більш схильними до побічних ефектів.

Існують також деякі фактори, характерні для самих препаратів, які впливають на відповідну дозу та часовий інтервал між дозами. Наприклад, період напіввиведення, або швидкість, з якою 50% препарату виводиться з плазми, може значно відрізнятися між препаратами. Деякі препарати мають короткий період напіврозпаду лише 1 годину і повинні бути надані кілька разів на день, тоді як інші препарати мають період напіврозпаду, що перевищує 12 годин, і їх можна давати як одноразову дозу кожні 24 години. Хоча більш тривалий період напіврозпаду можна вважати перевагою для антибактеріальних, коли справа доходить до зручні дозування інтервали, більш тривалий період напіврозпаду також може бути занепокоєння для препарату, який має серйозні побічні ефекти, оскільки рівень наркотиків може залишатися токсичним протягом більш тривалого часу. Нарешті, деякі препарати залежать від дози, тобто вони є більш ефективними при введенні у великих дозах, щоб забезпечити високий рівень протягом короткого часу в місці зараження. Інші залежать від часу, тобто вони є більш ефективними, коли нижчі оптимальні рівні підтримуються протягом більш тривалого періоду часу.

Спосіб введення, метод, який використовується для введення лікарського засобу в організм, також є важливим фактором для медикаментозної терапії. Препарати, які можна вводити перорально, зазвичай є кращими, оскільки пацієнтам зручніше приймати ці препарати вдома. Однак деякі препарати не всмоктуються легко з шлунково-кишкового (ШКТ) тракту в кров. Ці препарати часто корисні для лікування захворювань кишкового тракту, таких як стрічкові черв'яки, оброблені ніклозамідом, або для знезараження кишечника, як при колістину. Деякі препарати, які не всмоктуються легко, такі як бацитрацин, поліміксин та кілька протигрибкових препаратів, доступні як місцеві препарати для лікування поверхневих шкірних інфекцій. Іноді пацієнти можуть спочатку не мати можливості приймати пероральні препарати через свою хворобу (наприклад, блювота, інтубація для респіратора). Коли це відбувається, і коли обраний препарат не всмоктується в шлунково-кишковому тракті, введення препарату парентеральним шляхом (внутрішньовенна або внутрішньом'язова ін'єкція) є кращим і зазвичай проводиться в медичних установах. Для більшості препаратів плазмові рівні, досягнуті внутрішньовенним введенням, істотно вище рівнів, досягнутих пероральним або внутрішньом'язовим введенням, і це також може бути важливим фактором при виборі шляху введення для лікування інфекції (рис.\(\PageIndex{2}\)).

Малюнок\(\PageIndex{2}\): На цьому графіку t ₀ представляє час введення дози препарату. Криві ілюструють, як плазмова концентрація препарату змінюється протягом певних інтервалів часу (t ₁ через t ₄). Як показує графік, при введенні препарату внутрішньовенно концентрація дуже швидко пікує, а потім поступово знижується. Коли препарати вводяться перорально або внутрішньом'язово, потрібно більше часу, щоб концентрація досягла свого піку.

Вправа\(\PageIndex{2}\)

1. Перерахуйте п'ять факторів, які слід враховувати при визначенні дозування препарату.
2. Назвіть деякі типові побічні ефекти, пов'язані з наркотиками і визначити деякі фактори, які можуть сприяти ці побічні ефекти.

Лікарська взаємодія

Для оптимального лікування деяких інфекцій два антибактеріальні препарати можуть бути введені разом, щоб забезпечити синергетичну взаємодію, яка краще, ніж ефективність одного лише препарату. Класичним прикладом синергетичних комбінацій є триметоприм і сульфаметоксазол (Bactrim). Окремо ці два препарати забезпечують лише бактеріостатичне пригнічення росту бактерій, але комбіновані препарати є бактерицидними.

У той час як синергетичні лікарські взаємодії забезпечують користь пацієнту, антагоністичні взаємодії спричиняють шкідливі наслідки. Антагонізм може виникати між двома протимікробними препаратами або між протимікробними препаратами та неантимікробними препаратами, що використовуються для лікування інших станів. Ефекти варіюються залежно від препаратів, що беруть участь, але антагоністичні взаємодії можуть спричинити втрату активності препарату, зниження терапевтичного рівня через підвищення метаболізму та елімінації або підвищення потенціалу токсичності через зниження метаболізму та елімінації. Як приклад, деякі антибактеріальні засоби засвоюються найбільш ефективно з кислого середовища шлунка. Однак якщо пацієнт приймає антациди, це збільшує рН шлунка і негативно впливає на всмоктування цих протимікробних препаратів, знижуючи їх ефективність при лікуванні інфекції. Дослідження також показали зв'язок між використанням деяких протимікробних препаратів і відмовою від прийому оральних контрацептивів. ²

Вправа\(\PageIndex{3}\)

Поясніть різницю між синергетичними та антагоністичними лікарськими взаємодіями.

Поліція опору

У США і багатьох інших країнах більшість протимікробних препаратів самостійно призначаються пацієнтами на дому. На жаль, багато пацієнтів припиняють приймати протимікробні препарати, як тільки їх симптоми розсіюються і вони відчувають себе краще. Якщо призначається 10-денний курс лікування, багато пацієнтів приймають препарат тільки протягом 5 або 6 днів, не підозрюючи про негативні наслідки не проходження повного курсу лікування. Коротший курс лікування не тільки не вбиває цільові організми до очікуваних рівнів, але й вибирає резистентні варіанти в межах цільової популяції та в межах мікробіоти пацієнта.

Недотримання пацієнтами особливо посилює лікарську резистентність, коли рекомендований курс лікування тривалий. Лікування туберкульозу (туберкульозу) є прикладом, рекомендоване лікування триває від 6 місяців до року. CDC підрахував, що близько третини населення світу інфікована туберкульозом, більшість з яких живе в слаборозвинених або недостатньо обслуговуваних регіонах, де антимікробні препарати доступні без рецепта. У таких країнах можуть бути навіть нижчі показники прихильності, ніж в розвинених областях. Недотримання призводить до стійкості до антибіотиків і більше труднощів у боротьбі з хвороботворними мікроорганізмами. Як прямий результат, поява мультимедикаментозних резистентних і екстенсивно стійких до ліків штамів туберкульозу стає величезною проблемою.

Перепризначення протимікробних препаратів також сприяє стійкості до антибіотиків. Пацієнти часто вимагають антибіотики при захворюваннях, які їх не вимагають, як вірусні застуди та вушні інфекції. Фармацевтичні компанії агресивно продають ліки лікарям та клінікам, що полегшує їм надання безкоштовних зразків пацієнтам, а деякі аптеки навіть пропонують певні антибіотики безкоштовно пацієнтам з низьким рівнем доходу за рецептом.

В останні роки різні ініціативи спрямовані на навчання батьків та клініцистів щодо розумного використання антибіотиків. Однак недавнє дослідження показало, що між 2000 і 2013 роками батьківські очікування на антимікробні рецепти для дітей фактично збільшилися (рис.\(\PageIndex{3}\)).

Одним з можливих рішень є схема, яка називається безпосередньо спостережуваної терапією (ДОТ), яка передбачає контрольоване введення ліків пацієнтам. Пацієнти або зобов'язані відвідувати медичний заклад для отримання своїх ліків, або медичні працівники повинні вводити ліки в будинках пацієнтів або іншому призначеному місці. DOT був впроваджений у багатьох випадках для лікування туберкульозу і виявився ефективним; дійсно, DOT є невід'ємною частиною глобальної стратегії ВООЗ щодо викорінення туберкульозу. ³, ⁴ Але чи є це практичною стратегією для всіх антибіотиків? Чи будуть пацієнти, які приймають пеніцилін, наприклад, більш-менш схильні дотримуватися повного курсу лікування, якби їм довелося їхати до медичного закладу для кожної дози? А хто б заплатив за підвищену вартість, пов'язану з ДОТ? Коли справа доходить до надмірного рецепта, повинен хтось бути поліції лікарів або фармацевтичних компаній, щоб забезпечити дотримання кращих практик? Яка група повинна взяти на себе цю відповідальність, і які покарання були б ефективними для відмови від надмірного призначення?

Малюнок\(\PageIndex{3}\): Цей графік вказує на тенденції батьківських очікувань, пов'язаних з призначенням антибіотиків на основі недавнього дослідження. ⁵ Серед батьків дітей, застрахованих від Medicaid, спостерігалася явна тенденція до зростання очікувань батьків на антибіотики, що відпускаються за рецептом. Очікування були відносно стабільними (і меншими) серед батьків, чиї діти були комерційно застраховані, що свідчить про те, що ці батьки були дещо краще інформовані, ніж ті, у кого діти, застраховані від MedicaID.

Ключові поняття та резюме

• Протимікробні препарати можуть бути бактеріостатичними або бактерицидними, і ці характеристики є важливими міркуваннями при виборі найбільш підходящого препарату.
• Використання антимікробних препаратів вузького спектру дії є кращим у багатьох випадках, щоб уникнути суперінфекції та розвитку антимікробної резистентності.
• Антимікробне застосування широкого спектру дії виправдано при серйозних системних інфекціях, коли немає часу на визначення збудника, коли протимікробні препарати вузького спектру дії не вдається, або для лікування або профілактики інфекцій кількома типами мікробів.
• Дозування та спосіб введення є важливими міркуваннями при виборі антимікробного засобу для лікування та інфекції. Інші міркування включають вік пацієнта, масу, здатність приймати пероральні препарати, функції печінки та нирок, а також можливу взаємодію з іншими препаратами, які пацієнт може приймати.

Виноски

1. 1 Фалагас М.Є., Карагеоргопулос Д.Є. «Коригування дозування антимікробних засобів для ваги тіла у дорослих». Ланцет 375 № 9710 (2010) :248—251.
2. 2 B.D. Дікінсон та ін. «Лікарська взаємодія між оральними контрацептивами та антибіотиками». Акушерство та гінекологія 98, № 5 (2001) :853—860.
3. 3 Центри з контролю та профілактики захворювань. «Туберкульоз (ТБ)». www.cdc.gov/tb/освіта/ssmo... s9reading2.htm. Доступ до 2 червня 2016 року.
4. 4 Всесвітня організація охорони здоров'я. «Туберкульоз (ТБ): П'ять елементів ДОТС». http://www.who.int/tb/dots/whatisdots/en/. Доступ до 2 червня 2016 року.
5. 5 Ваз, Л.Є., та ін. «Поширеність батьківських помилок щодо використання антибіотиків». Педіатрія 136 №2 (серпень 2015). Номер користувача: 10.1542/шт. 2015-0883.