14.1: Відкриття антимікробних препаратів

Цілі навчання

• Порівняйте та порівняйте природні, напівсинтетичні та синтетичні протимікробні препарати
• Охарактеризуйте хіміотерапевтичні підходи античних товариств
• Опишіть історично важливі особистості і події, які призвели до розробки протимікробних препаратів.

Клінічна спрямованість: Частина 1

Маріса, 52-річна жінка, страждала від сильного болю в животі, набряклості лімфатичних вузлів, втоми та лихоманки. Вона щойно повернулася додому з відвідування розширеної сім'ї в рідній країні Камбоджі. Перебуваючи за кордоном, вона отримала медичну допомогу в сусідньому В'єтнамі за стиснутий спинний мозок. Вона все ще відчувала дискомфорт при виїзді з Камбоджі, але біль посилювався, оскільки її поїздка додому продовжувалася, і чоловік возив її прямо з аеропорту до відділення невідкладної допомоги.

Її лікар розглядає, чи може Маріса страждати апендицитом, інфекцією сечовивідних шляхів (ІМП) або запальним захворюванням таза (PID). Однак кожному з цих станів зазвичай передують або супроводжуються додатковими симптомами. Він вважає лікування, яке вона отримала у В'єтнамі для стисненого спинного мозку, але біль у животі зазвичай не пов'язана зі стисненням спинного мозку. Він вивчає її історію здоров'я далі.

Вправа\(\PageIndex{1}\)

1. Який тип інфекції чи інший стан може бути причиною?
2. Який тип лабораторних аналізів може призначити лікар?

Більшість людей пов'язують термін хіміотерапії з лікуванням раку. Однак хіміотерапія насправді є більш широким терміном, який відноситься до будь-якого використання хімічних речовин або препаратів для лікування захворювань. Хіміотерапія може включати препарати, які націлені на ракові клітини або тканини, або може включати протимікробні препарати, які націлені на інфекційні мікроорганізми. Антимікробні препарати, як правило, працюють, руйнуючи або втручаючись у мікробні структури та ферменти, або вбиваючи мікробні клітини, або пригнічуючи їх ріст. Але перш ніж ми розглянемо, як працюють ці препарати, коротко вивчимо історію використання людиною протимікробних препаратів з метою хіміотерапії.

Використання протимікробних препаратів у стародавніх суспільствах

Хоча відкриття протимікробних препаратів і їх подальше широке застосування зазвичай пов'язують з сучасною медициною, є дані про те, що люди піддавалися впливу антимікробних сполук протягом тисячоліть. Хімічні аналізи скелетних залишків людей з Нубії ¹ (зараз знайдені в сучасному Судані), що датуються між 350 і 550 рр. н.е., показали залишки антимікробного агента тетрациклін у досить великих кількостях, щоб припустити цілеспрямоване бродіння виробляє тетрациклін Streptomyces в процесі приготування пива. Отримане пиво, яке було густим і схожим на кашку, використовувалося для лікування різноманітних недуг як у дорослих, так і у дітей, включаючи захворювання ясен і рани. Антимікробні властивості деяких рослин, можливо, також були визнані різними культурами по всьому світу, включаючи індійських та китайських травників (рис.\(\PageIndex{1}\)), які давно використовують рослини для найрізноманітніших медичних цілей. Цілителі багатьох культур розуміли антимікробні властивості грибів і їх використання пліснявого хліба або інших продуктів, що містять цвіль, для лікування ран добре задокументовано століттями. ² Сьогодні, хоча близько 80% населення світу все ще покладається на лікарські засоби рослинного походження, ³ вчені зараз виявляють активні сполуки, що надають лікарські переваги, що містяться в багатьох із цих традиційно використовуваних рослин.

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Протягом тисячоліть китайські травники використовували безліч різних видів рослин для лікування найрізноманітніших людських недуг.

Вправа\(\PageIndex{2}\)

Наведіть приклади того, як протимікробні препарати застосовувалися в стародавніх суспільствах.

Перші протимікробні препарати

Товариства покладалися на традиційну медицину протягом тисяч років; однак перша половина 20 століття принесла еру стратегічного відкриття наркотиків. На початку 1900-х років німецький лікар і вчений Пол Ерліх (1854—1915) поставив собі за мету виявити або синтезувати хімічні сполуки, здатні вбивати інфекційні мікроби, не завдаючи шкоди пацієнту. У 1909 році після скринінгу понад 600 миш'яковмісних сполук помічник Ерліха Сахачіро Хата (1873—1938) знайшов одну таку «чарівну кулю». З'єднання 606 націлено на бактерію Treponema pallidum, збудника сифілісу. Було встановлено, що з'єднання 606 успішно виліковує сифіліс у кроликів і незабаром після цього було продано під назвою Salvarsan як засіб від захворювання у людей (рис.\(\PageIndex{2}\)). Інноваційний підхід Ерліха до систематичного скринінгу найрізноманітніших сполук залишається загальною стратегією відкриття нових антимікробних засобів і сьогодні.

Малюнок\(\PageIndex{2}\): Пол Ерліх був впливовим у відкритті Compound 606, протимікробного засобу, який виявився ефективним засобом лікування сифілісу.

Через кілька десятиліть німецькі вчені Йозеф Кларер, Фріц Міцш та Герхард Домагк виявили антибактеріальну активність синтетичного барвника - пронтосил, який міг лікувати стрептококові та стафілококові інфекції у мишей. Власна дочка Домага була однією з перших людських одержувачів препарату, який повністю вилікував її від важкої стрептококової інфекції, що виникла в результаті тикання голкою для вишивання. Герхард Домагк (1895—1964) був удостоєний Нобелівської премії з медицини в 1939 році за роботу з пронтозилом і сульфаніламідом, активним продуктом розпаду пронтозилу в організмі. Сульфаніламід, перший створений синтетичний антимікробний препарат, послужив основою для хімічного розвитку сімейства сульфаніламідних препаратів. Синтетичний протимікробний засіб - це препарат, який розроблений з хімічної речовини, не знайденої в природі. Успіх сульфанідних препаратів призвів до відкриття і виробництва додаткових важливих класів синтетичних протимікробних препаратів, в тому числі хінолінів і оксазолідинонів.

За кілька років до відкриття пронтосил вчений Олександр Флемінг (1881—1955) зробив власне випадкове відкриття, яке виявилося монументальним. У 1928 році Флемінг повернувся з відпустки і оглянув деякі старі пластини стафілококів у своїй дослідницькій лабораторії в лікарні Святої Марії в Лондоні. Він зауважив, що забруднюючий ріст цвілі (згодом ідентифікований як штам Penicillium notatum) гальмує ріст стафілокока на одній пластині. Флемінгу, таким чином, приписують відкриття пеніциліну, першого природного антибіотика, (рис.\(\PageIndex{3}\)). Подальші експерименти показали, що пеніцилін з цвілі був антибактеріальним відносно стрептококів, менінгококів, а також Corynebacterium diphtheriae - збудника дифтерії.

Малюнок\(\PageIndex{3}\): (а) Олександр Флемінг першим виявив природний антимікробний препарат, пеніцилін, в 1928 році. (б) Говард Флорі та Ернст Ланцюг виявили, як збільшити виробництво пеніциліну. Потім вони з'ясували, як його очистити, і показали його ефективність як протимікробний засіб у випробуваннях на тварині та людях на початку 1940-х років.

Флемінгу та його колегам приписували виявлення та виявлення пеніциліну, але його ізоляція та масове виробництво були здійснені групою дослідників Оксфордського університету під керівництвом Говарда Флорі (1898—1968) та Ернста Ланка (1906—1979) (рис.\(\PageIndex{3}\)). У 1940 році дослідницька група очистила пеніцилін і повідомила про його успіх як протимікробний засіб проти стрептококових інфекцій у мишей. Їх подальша робота з людьми також показала пеніцилін дуже ефективним. Завдяки своїй важливій роботі Флемінг, Флорі та Ланг були удостоєні Нобелівської премії з фізіології та медицини в 1945 році.

На початку 1940-х років вчений Дороті Ходжкін (1910—1994), яка вивчала кристалографію в Оксфордському університеті, використовувала рентгенівські промені для аналізу структури різноманітних натуральних продуктів. У 1946 році вона визначила структуру пеніциліну, за що була удостоєна Нобелівської премії з хімії в 1964 році. Після того, як структура була зрозуміла, вчені могли модифікувати її для отримання різноманітних напівсинтетичних пеніцилінів. Напівсинтетичний протимікробний засіб - хімічно модифіковане похідне природного антибіотика. Хімічні модифікації, як правило, призначені для збільшення діапазону бактерій, цільових, підвищення стабільності, зниження токсичності або надання інших властивостей, корисних для лікування інфекцій.

Пеніцилін - лише один із прикладів природного антибіотика. Також у 1940-х роках Сельман Ваксман (1888-1973) (рис.\(\PageIndex{4}\)), видатний мікробіолог ґрунту в Університеті Рутгерса, очолив дослідницьку групу, яка виявила кілька протимікробних препаратів, включаючи актиноміцин, стрептоміцин та неоміцин. Відкриття цих протимікробних препаратів випливають з вивчення Ваксманом грибів та актинобактерій, включаючи ґрунтові бактерії роду Streptomyces, відомі своїм природним виробництвом найрізноманітніших протимікробних препаратів. Його робота принесла йому Нобелівську премію з фізіології та медицини в 1952 році. Актиноміцети є джерелом більше половини всіх природних антибіотиків ⁴ і продовжують служити відмінним резервуаром для відкриття нових протимікробних засобів. Деякі дослідники стверджують, що ми ще не наблизилися до використання повного антимікробного потенціалу цієї групи. ⁵

Малюнок\(\PageIndex{4}\): Сельман Ваксман першим показав величезні можливості виробництва антимікробних препаратів групи ґрунтових бактерій - актиноміцетів.

Вправа\(\PageIndex{3}\)

Чому грунт є резервуаром для генів резистентності до протимікробних препаратів?

Ключові поняття та резюме

• Антимікробні препарати, вироблені шляхом цілеспрямованого бродіння і/або містяться в рослині, використовувалися як традиційні ліки в багатьох культурах протягом тисячоліть.
• Цілеспрямований і систематичний пошук хімічної «чарівної кулі», яка конкретно націлена на інфекційні мікроби, був ініційований Полом Ерліхом на початку 20 століття.
• Відкриття природного антибіотика, пеніциліну, Олександром Флемінгом в 1928 році почало сучасну епоху антимікробних відкриттів та досліджень.
• Сульфаніламід, перший синтетичний антимікробний засіб, був відкритий Герхардом Домагком і його колегами і є продуктом розпаду синтетичного барвника, пронтосил.

Виноски

1. 1 М.Л. Нельсон та ін. «Коротке повідомлення: Мас-спектроскопічна характеристика тетрацикліну в скелетних рештках стародавнього населення Суданської Нубії 350—550 CE.» Американський журнал фізичної антропології 143 № 1 (2010) :151—154.
2. 2 М. Вейнрайт. «Цвілі в давній і новішій медицині». Міколог 3 № 1 (1989) :21—23.
3. 3 Верма С.П., Сінгх С.П. «Сучасний та майбутній стан лікарських засобів рослинного походження». Ветеринарний світ 1 № 11 (2008) :347—350.
4. 4 Дж. Берді. «Біоактивні мікробні метаболіти». Журнал антибіотиків 58 № 1 (2005) :1—26.
5. 5 М. Балц. «Протимікробні препарати від актиноміцетів: Назад у майбутнє». Мікроб 2 № 3 (2007) :125—131.