3.20: Апоптоз

Last updated
Save as PDF

Page ID: 5206

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Апоптоз - це процес запрограмованої загибелі клітин, який відбувається в багатоклітинних організмах. Є два способи, за допомогою яких клітини гинуть: (1) Їх вбивають травматичні агенти або (2) їх спонукають до самогубства.

Смерть від травми

Клітини, які пошкоджені травмою, наприклад, механічним пошкодженням або впливом токсичних хімічних речовин, зазнають характерного ряду змін. Вони (а їх органели схожі на мітохондрії) набухають (тому що порушується здатність плазматичної мембрани контролювати проходження іонів і води). Вміст клітини витікає назовні, приводячи до запалення навколишніх тканин.

Смерть самогубством

Клітини, які спонукають до самогубства:

усадку
розвивати бульбашкоподібні бульбашки на їх поверхні
мають хроматин (ДНК та білок) у їхньому ядрі деградації
мають свої мітохондрії руйнуються з виділенням цитохрому с
розбити на дрібні, обгорнуті мембраною, фрагменти
вивільнення (принаймні в клітині ссавців) АТФ і UTP
Ці нуклеотиди зв'язуються з рецепторами блукаючих фагоцитарних клітин, таких як макрофаги та дендритні клітини, і притягують їх до відмираючих клітин (сигнал «знайти мене»)
На поверхню оголюється фосфоліпідний фосфатидилсерин, який в нормі прихований у внутрішньому шарі плазматичної мембрани
Цей сигнал «з'їсти мене» пов'язаний іншими рецепторами на фагоцитах, які потім поглинають фрагменти клітин
Фагоцитарні клітини виділяють цитокіни, які інгібують запалення (наприклад, IL-10 і TGF-β)

Схема подій у смерті самогубством настільки впорядкована, що процес часто називають запрограмованою загибеллю клітин або PCD. Клітинний механізм запрограмованої загибелі клітин виявляється таким же властивим клітині, як, скажімо, мітоз. Запрограмована загибель клітин також називається апоптозом. (Існує ще немає єдиної думки про те, як вимовляти його; деякі кажуть APE oh TOE sis; деякі кажуть uh POP tuh sis.)

Чому клітина повинна покінчити життя самогубством?

Є дві різні причини.

1. Запрограмована загибель клітин необхідна для правильного розвитку, як і мітоз.

Приклади:

Розсмоктування хвоста пуголовка в момент його метаморфози в жабу відбувається апоптозом.
Формування пальців рук і ніг плода вимагає видалення шляхом апоптозу тканини між ними.
Відшарування внутрішньої оболонки матки (ендометрія) на початку менструації відбувається апоптозом.
Формування належних зв'язків (синапсів) між нейронами в мозку вимагає, щоб надлишки клітин були усунені апоптозом.
Елімінація Т-клітин, які в іншому випадку могли б встановити аутоімунну атаку на організм, відбувається апоптозом.
Під час стадії лялечки комах, які зазнають повної метаморфози, велика частина клітин личинки гине шляхом апоптозу, забезпечуючи таким чином поживні речовини для розвитку структур дорослої особини.

2. Запрограмована загибель клітин потрібна для знищення клітин, які становлять загрозу цілісності організму.

Приклади:

Клітини, заражені вірусами

Один із методів, за допомогою якого цитотоксичні Т-лімфоцити (CTL) вбивають заражені вірусом клітини - це індукування апоптозу, а деякі віруси встановлюють контрзаходи, щоб запобігти його.

Клітини імунної системи

Оскільки імунні реакції, опосередковані клітинами, зменшуються, ефекторні клітини повинні бути видалені, щоб запобігти їх атаці складових організму. КТЛ індукують апоптоз один у одного і навіть у себе. Дефекти апоптотичного апарату пов'язані з аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак і ревматоїдний артрит.

Клітини з пошкодженням ДНК

Пошкодження свого геному може викликати клітина

порушити належний ембріональний розвиток, що призводить до вроджених дефектів
стати раковими.

Клітини реагують на пошкодження ДНК збільшенням їх виробництва p53. p53 є потужним індуктором апоптозу. Чи варто дивуватися, що мутації в гені р53, що виробляють дефектний білок, так часто зустрічаються в ракових клітині (які становлять смертельну загрозу для організму, якщо дозволять жити)?

Ракові клітини

Радіація та хімічні речовини, що використовуються в терапії раку, викликають апоптоз у деяких типів ракових клітин.

Що змушує клітину вирішити покінчити життя самогубством?

Баланс між виведенням позитивних сигналів; тобто сигналами, необхідними для подальшого виживання, і отриманням негативних сигналів.

Зняття позитивних сигналів

Постійне виживання більшості клітин вимагає, щоб вони отримували безперервну стимуляцію від інших клітин і для багатьох продовжували адгезію до поверхні, на якій вони ростуть. Деякі приклади позитивних сигналів: фактори росту нейронів і Інтерлейкін-2 (ІЛ-2), істотний фактор мітозу лімфоцитів

Отримання негативних сигналів

підвищений рівень окислювачів всередині клітини
пошкодження ДНК цими окислювачами або іншими агентами, такими як ультрафіолетове світло, рентгенівські промені та хіміотерапевтичні препарати
накопичення білків, які не змогли належним чином скласти їх належну третинну структуру
молекули, які зв'язуються зі специфічними рецепторами на поверхні клітини і сигналізують клітці про початок програми апоптозу. До таких активаторів смерті відносяться:
- Фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-α), який зв'язується з рецептором ФНП
- Лімфотоксин (також відомий як TNF-β), який також зв'язується з рецептором TNF
- Фас-ліганд (FaSl), молекула, яка зв'язується з рецептором поверхні клітин під назвою Fas (також називається CD95)

Механізми апоптозу

Існує 3 різних механізми, за допомогою яких клітина здійснює самогубство шляхом апоптозу.

Генерується сигналами, що виникають всередині клітини
Спровоковані активаторами смерті зв'язуються з рецепторами на поверхні клітини:
- ФНФ-α
- Лімфотоксин
- Фас-ліганд (FaSl)
Спровокований небезпечними активними формами кисню

Апоптоз, спровокований внутрішніми сигналами

альт — Малюнок 3.20.1 Апоптоз внутрішнім тригером

У здоровій клітині зовнішні мембрани її мітохондрій відображають на своїй поверхні білок Bcl-2. Bcl-2 пригнічує апоптоз.
Внутрішні пошкодження клітини
- змушує споріднений білок, Bax, мігрувати на поверхню мітохондріона, де він пригнічує захисну дію Bcl-2 і вставляє себе в зовнішню мембрану мітохондрій, пробиваючи отвори в ній і викликаючи
- цитохром з витікати назовні.
Вивільнений цитохром с зв'язується з білком Апаф-1 («апоптотичний протеази-активуючий фактор -1»).
Використовуючи енергію, що забезпечується АТФ, ці комплекси агрегуються, утворюючи апоптосоми. Апоптосоми зв'язуються і активують каспазу-9. Caspase-9 - один з сімейства, що налічує понад десяток каспасів. Всі вони є протеазами. Вони отримали свою назву тому, що розщеплюють білки - в основному один одного - на залишках аспарагінової кислоти (Asp).
Каспаз-9 розщеплює і, таким чином, активує інші каспази (каспаза-3 і -7).
Активація цих «катних» каспаз створює розширюється каскад протеолітичної активності (скоріше такий у згортанні крові та активації комплементу), що призводить до
- перетравлення структурних білків в цитоплазмі,
- деградація хромосомної ДНК
- фагоцитоз клітини

Апоптоз, спровокований зовнішніми сигналами

Фас і рецептор TNF є інтегральними мембранними білками з їх рецепторними доменами, що піддаються впливу на поверхню клітини.
Зв'язування активатора комплементарної смерті (FaSL і TNF відповідно) передає сигнал цитоплазмі, що призводить до активації каспази 8
Каспаза 8 (як і каспаза 9) ініціює каскад активації каспази, що призводить до фагоцитозу клітини.
Приклад: Коли цитотоксичні Т-клітини розпізнають (зв'язуються з) свою ціль,
- Вони виробляють більше FaSL на своїй поверхні.
- Це зв'язується з Фас на поверхні клітини-мішені, що призводить до її загибелі апоптозом.
Ранні стадії апоптозу оборотні — принаймні у C. elegans. У деяких випадках остаточне руйнування клітини гарантовано тільки при її поглинанні фагоцитом.

Апоптоз- I індукційний фактор FF (AIF)

Нейрони та, можливо, інші клітини мають інший спосіб самознищення, який, на відміну від двох вищеописаних шляхів, не використовує каспази. Фактор, що індукує апоптоз (АІФ) - це білок, який в нормі знаходиться в міжмембранному просторі мітохондрій. Коли клітина отримує сигнал, який говорить їй про те, що пора померти, AIF вивільняється з мітохондрій (як вивільнення цитохрому с в першому шляху). Він мігрує в ядро і зв'язується з ДНК, що запускає руйнування ДНК і загибель клітин.

Апоптоз і рак

Деякі віруси, пов'язані з раком, використовують хитрощі, щоб запобігти апоптозу перетворених ними клітин.

Кілька вірусів папіломи людини (ВПЛ) були причетні до спричинення раку шийки матки. Один з них виробляє білок (Е6), який зв'язує і інактивує промотор апоптозу p53.
Вірус Епштейна-Барра (EBV), причина мононуклеозу і пов'язаний з деякими лімфомами
- виробляє білок, схожий на Bcl-2
- виробляє ще один білок, який змушує клітину збільшувати власне виробництво Bcl-2. Обидві ці дії роблять клітину більш стійкою до апоптозу (тим самим дозволяючи раковій клітині продовжувати розмножуватися).

Навіть ракові клітини, що виробляються без участі вірусів, можуть мати хитрощі, щоб уникнути апоптозу.

Деякі В-клітинні лейкози та лімфоми виражають високий рівень Bcl-2, тим самим блокуючи апоптотичні сигнали, які вони можуть отримувати. Високий рівень є результатом транслокації гена BCL-2 в область підсилювача для виробництва антитіл.
Клітини меланоми (найнебезпечніший вид раку шкіри) дозволяють уникнути апоптозу, пригнічуючи експресію гена, що кодує Apaf-1.
Деякі ракові клітини, особливо клітини раку легенів та товстої кишки, виділяють підвищений рівень розчинної молекули «приманки», яка зв'язується з FaSl, підключаючи її, щоб вона не могла зв'язати Фас. Таким чином, цитотоксичні Т-клітини (CTL) не можуть вбити ракові клітини за механізмом, показаним вище.
Інші ракові клітини виражають високий рівень FaSL і можуть вбити будь-які цитотоксичні Т-клітини (CTL), які намагаються вбити їх, оскільки CTL також експресують Fas (але захищені від власних FaSL).

Апоптоз в імунній системі

Імунна відповідь на чужорідного загарбника передбачає проліферацію лімфоцитів — Т і/або В-клітин. Коли їх робота буде виконана, їх необхідно видалити, залишивши лише невелику популяцію клітин пам'яті. Робиться це шляхом апоптозу. Дуже рідко люди стикаються з генетичними дефектами при апоптозі. Найбільш поширеним є мутація в гені для Фас, але мутації в гені для FaSL або навіть однієї з каспаз іноді спостерігаються. У всіх випадках генетичну проблему виробляє аутоімунний лімфопроліферативний синдром або ALPS.

особливості

скупчення лімфоцитів в лімфатичних вузлах і селезінці, значно збільшуючи їх.
поява клонів, які є аутореактивними; тобто атакують «себе» компоненти, що виробляють такі аутоімунні порушення, як
- гемолітична анемія
- тромбоцитопенія
поява лімфоми — ракового клону лімфоцитів.

У більшості пацієнтів з ALPS мутація присутня в зародковій лінії; тобто кожна клітина в їх організмі несе її. Однак у кількох випадках мутація є соматичною; тобто відбулася в клітині-попередниці в кістковому мозку. Ці пізніші пацієнти - генетичні мозаїки - з деякими лімфоцитами, які зазвичай проходять апоптоз, а інші - ні. Останні, як правило, переважають перші і ростуть, щоб стати основним населенням в лімфатичних вузлах і крові.

Апоптоз і трансплантація органів

Протягом багатьох років відомо, що певні частини тіла, такі як передня камера ока та яєчка, є «імунологічно привілейованими ділянками». Антигени в цих місцях не можуть викликати імунну відповідь. Виявляється, клітини в цих ділянках відрізняються від інших клітин організму тим, що вони виражають високий рівень FaSL в усі часи. Таким чином, антиген-реактивні Т-клітини, які експресують Фас, будуть вбиті, коли вони потраплять в ці ділянки. (Це зворотний хід механізму, описаного вище.)

Ця знахідка підвищує можливість нового способу запобігання відторгнення трансплантата. Якщо принаймні деякі з клітин на трансплантованій нирці, печінці, серці тощо можуть бути зроблені для вираження високого рівня FaSL, це може захистити трансплантат від нападу Т-клітин імунної системи господаря. Якщо так, то нинішня потреба в лікуванні імунодепресивними препаратами до кінця життя реципієнта трансплантата буде зменшена або усунена. Поки що результати в експериментах на тварині були неоднозначними. Аллотрансплантати, розроблені для експресії FaSL, показали підвищену виживаність нирок, але не для сердець або острівців Лангерганса.

Апоптоз у рослин

Рослини теж можуть включити систему запрограмованої загибелі клітин; наприклад, в спробі зупинити поширення вірусної інфекції. Механізм відрізняється від того, що у тварин, хоча він теж включає протеазу, яка - як каспази - розщеплює інші білки на залишках Asp (і Asn). Активація цього ферменту руйнує центральну вакуоль, після чого відбувається розпад решти клітини.