15.7: Смерть клітин

Last updated
Save as PDF

Page ID: 3669

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Клітина може померти або навмисно (зазвичай називають апоптозом або запрограмованою загибеллю клітин, хоча також колись відома також як «клітинне самогубство»), або ненавмисно (некроз). Мікроскопічне спостереження за цими двома процесами показує разюче різні механізми в роботі. При апоптозі клітина починає скорочуватися і втрачати форму в міру деградації цитоскелета, тоді органели, здається, упаковуються разом, за винятком ядра. Усередині ядра хроматин конденсується і прикріплюється до ядерної оболонці, яка потім втрачає свою цілісність і починає руйнуватися. Клітинна мембрана починає демонструвати нерівності, описово відомі як blebs, і врешті-решт, клітина розпадається на везикули, які акуратно очищаються фагоцитами, притягнутими до місця апоптотичними сигналами, що випромінюються вмираючої клітиною. З іншого боку, некроз - це буквально безлад. Клітина, здається, набрякає і плазматична мембрана починає втрачати свою цілісність. Незабаром катастрофічно протікає цитоплазма, і залишає після себе клітинні уламки, які можуть накопичуватися і спровокувати некротичну загибель сусідніх клітин.

Знімок екрана 2019-01-09 о 8.12.58 AM.png — Малюнок\(\PageIndex{13}\). (А) Клітина, що підмирає некрозом, дезорганізована, як правило, лопається і просочується її вміст. (B) Клітина, яка зазнає апоптозу, спочатку ділиться, упорядковано перетравлюючи себе і розділяючи все для очищення фагоцитами.

Апоптоз в кінцевому підсумку вводиться в дію каскадом каспаз, сімейства протеолітичних ферментів. Це сімейство ферментів зазвичай виробляється у вигляді проферментів, які активуються іншими членами сімейства каспаз. Таким чином, виникає каскадний ефект, після того, як початковий тригер активує один набір каспаз, вони можуть потім розщеплювати різні білки, включаючи прокаспази, які тим самим активуються і можуть гідролізувати ще більше білків, включаючи ще один тип прокаспази, і так далі. Звичайно, інші ферменти також активуються і беруть участь, розширюючи відповідь, активуючи інші групи протеаз і апоптотичних ферментів. Запуск апоптотичного каскаду зазвичай є одним з двох загальних шляхів: внутрішній тригер, що виникає внаслідок пошкодження мітохондрій, і зовнішній тригер, розпочатий зв'язуванням молекули позаклітинного сигналу для активації «рецептора смерті». Хоча існує багато варіацій обох тригерів, вони слідують схожим шляхом до прикладів, які ми будемо використовувати тут.

Якщо згадати розділ про транспорті електронів при окислювальному фосфорилуванні, то можна згадати і розчинний електронний носій, цитохром с. цей білок знаходиться виключно в мітохондріальному матриксі при нормальних обставин, тому його присутність в цитоплазмі можна прийняти для позначення мітохондрій в лихо. Враховуючи важливість мітохондрій у забезпеченні енергією більшості аеробних клітин для здійснення своєї нормальної життєдіяльності, такий дистрес є раннім показником того, що клітина незабаром загине. На діаграмі нижче показаний шлях зразка, який може спричинити витік цитохрому c з мітохондрій, але мітохондрії також можуть просто «старіти», і якщо клітина «запрограмована» (факторами транскрипції) не замінювати несправні компоненти, то, як мембрани мітохондрій втрачають цілісність і дозволяють цитохрому c вийти, це чіткий сигнал ініціювати протоколи припинення, використовувати мову науково-фантастичних романів.

Знімок екрана 2019-01-09 о 8.13.06 AM.png — Малюнок\(\PageIndex{14}\). Апоптотичні сигнальні каскади можуть бути ініційовані витоком цитохрому с в цитоплазму.

Цитохром c пов'язаний APAF-1 (апоптотичний фактор активації протеази 1), який олігомеризується з утворенням апоптосоми, виготовленої з 7 молекул APAF-1 та 7 молекул цитохрому с. Апоптосома зв'язується і активує прокаспазу-9, щоб ініціювати каскад каспази, який триває з активацією прокаспази-3. Коли з мітохондрій протікає цитохром с, він також витікає інший апоптотичний білок, SMAC/Diablo. Цей білок, крім інших функцій, пригнічує ІАП (інгібітор апоптозу) -сімейні білки. Білки IAP зазвичай інгібують активацію каспази як прямо, так і опосередковано, щоб запобігти загибелі клітин, і SMAC/Diablo блокує це гальмування.

Знімок екрана 2019-01-09 о 8.13.14 AM.png — Малюнок\(\PageIndex{15}\). Апоптотичні сигнальні каскади можуть бути запущені зовнішньою активацією «рецептора смерті», такого як FaSR.

Коли рецептори смерті активуються, подальший каскад каспази не залучає мітохондрії або APAF-1. Найкраще вивчений випадок, FasR (рецептор Фас) активує каспази 2, 8 і 10 шляхом відсікання прокаспаз і шляхом вивільнення каспаз від інгібуючих комплексів. Вони активують каспази 3, 6 і 7, що призводить до завершальних стадій апоптозу. Як при внутрішньому, так і в зовнішньому апоптозі завершальні етапи однакові: деякі кінцеві цілі каспаз - це ядерні ламіни та ICAD (інгібітор каспази активованої каспазою ДНК). Руйнування ядерних пластин призводить до фрагментації ядерної оболонки, при видаленні ICAD активується каспазо-активована ДНК (CAD), яка потім be- gins для перетравлення ДНК.

Чому існує механізм апоптозу? Існує дві основні (і багато інших) причини апоптозу. Перший - розвиваючий. У розвитку організму найбільш ефективною стратегією часто є переростання клітин, які потім обрізають назад до належних утворень. Прикладами цього є апоптотична загибель тканини між спочатку з'єднаними пальцями рук і ніг (ми, люди, починаємо з перетинчастих пальців і ніг ембріонально), і смерть незв'язаних або неправильно пов'язаних нейронів. Останній випадок також ілюструє фундаментальний принцип у клітинній біології ссавців, а також більшості інших хребетних: клітинам потрібні сигнали (трофічні фактори), щоб залишитися в живих. У цьому прикладі нейрони, які не роблять належних зв'язків з клітиною-мішенню, не отримують необхідного трофічного фактора (секретується мішенню). Це призводить до апоптотичної загибелі незв'язаного нейрона. Насправді, якщо апоптоз блокується через мутацію гена на шляху, спостерігається сильне розростання головного та спинного мозку, що спричиняє серйозні мально-функціональні та черепно-лицьові деформації. Таким чином, в розвитку апоптоз необхідний для контролю росту різних частин метазойного організму.

Інша основна функція апоптозу полягає в знищенні небезпечних клітин. У деяких випадках це можуть бути клітини, заражені збудником. В інших, клітини накопичили мутації, які вплинули на систему корекції помилок ДНК або контрольні точки клітинного циклу. Коли відбувається перше, кожне покоління має підвищену ймовірність виникнення ще більшої кількості мутацій. Важливо активувати апоптоз у таких клітинок, перш ніж у них з'явиться шанс придбати помилки, які видаляють всі контрольні точки клітинного циклу, дозволяючи неконтрольовану клітинну проліферацію. Це може призвести до утворення пухлини та потенційно раку (див. Наступну главу). Коли такі клітини потрібно вбити на користь організму, це може статися шляхом спрацьовування внутрішнього датчика, такого як пошкодження мітохондрій, або зовнішніми засобами, такими як клітина імунної системи, яка розпізнає заражену клітину.