20.5: Синтез первинних амінів

Приготування первинних амінів

Хоча пряме алкілування аміаку алкілгалогенідами призводить до 1º-амінів, альтернативні процедури є кращими у багатьох випадках. Ці методи вимагають двох етапів, але вони забезпечують чистий продукт, як правило, з хорошим урожаєм. Загальна стратегія полягає в тому, щоб спочатку сформувати вуглець-азотний зв'язок шляхом реакції нуклеофіла азоту з вуглецевим електрофілом. У наступній таблиці наведено кілька загальних прикладів цієї стратегії в грубому порядку зменшення нуклеофільності азотного реагенту. На другому етапі видаляються сторонні замінники азоту, які, можливо, полегшили це з'єднання, щоб дати амінний продукт.

Азот Реагент	Вуглецевий реагент	1-й тип реакції	Початковий продукт	Умови реакції 2nd	2-й тип реакції	Кінцевий продукт
N 3 ^(—)	РЧ 2 -Х або Р 2 СН-Х	S N 2	РЧ 2 - Н 3 або Р 2 СН- Н 3	ЛіалГ 4 або 4 H 2 & Pd	гідрогеноліз	РЧ 2 - Н 2 або Р 2 СН-Н 2
С 6 Н 5 С 2 О 2 Н /ОН ^-	РЧ 2 -Х або Р 2 СН-Х	S N 2	РЧ 2 - Н С 2 О 2 С 6 Н 5 або Р 2 СН- Н С 2 О 2 З 6 Н 5	NaOH/тепло	гідрогеноліз	РЧ 2 - Н 2 або Р 2 СН-Н 2
CN ^(—)	РЧ 2 -Х або Р 2 СН-Х	S N 2	РЧ 2 - ЦН або Р 2 СН- СН	ЛІАЛГ 4	Зменшення	РЧ 2 - СН 2 Н 2 або Р 2 СН- СН 2 Н 2
NH 3	RCH=O або R 2 С=О	Додавання/Ліквідація	RCH = NH або R 2 С= NH	Н 2 & Ni або NaBH 3 CN	Зменшення	РЧ 2 - Н 2 або Р 2 СН-Н 2
NH 3	РОКС	Додавання/Ліквідація	РКО- Н 2	ЛІАЛГ 4	Зменшення	РЧ 2 - НЧ 2
NH 2 КОНН 2 (сечовина)	Р 3 С ^(+)	S N 1	Р 3 С- Н Н КОНН 2	Анох сонце.	Гідроліз	Р 3 С- Н 2

Конкретний приклад кожного загального класу наведено на схемі нижче. У перших двох аніонний вид азоту піддається реакції S _N 2 зі скромно електрофільним алкілгалогенідним реагентом. Наприклад #2, показано синтез Габріеля. Лужні умови депротонат фтальмід, щоб створити сильний нуклеофіл для реакцій S _N 2 з алкілгалогенідами. Приклад #3 також починається з реакції S _N 2 ціаніду з алкілгалогенідом після зменшення ціано-групи з утворенням первинного аміну, який розширює вуглецеву систему алкілгалогеніду метиленовою групою (CH ₂). У всіх трьох цих методах не можна використовувати 3º-алкілгалогеніди, оскільки основним шляхом реакції є елімінація Е2.

Методи, проілюстровані прикладами #4 та #5, протікають реакцією аміаку або еквівалентних нуклеофілів азоту з електрофільним вуглецем карбонільної групи. Повне обговорення карбонільної хімії представлено в незалежному розділі, але для нинішніх цілей достатньо визнати, що подвійний зв'язок C = O поляризований так, що атом вуглецю є електрофільним. Нуклеофільна добавка до альдегідів і кетонів часто каталізується кислотами. Галогеніди кислот та ангідриди ще більш електрофільні і зазвичай не вимагають каталізаторів для реакції з нуклеофілами. Реакція аміаку з альдегідами або кетонами відбувається оборотним шляхом додавання елімінації для отримання імінів (сполук, що мають функцію C = N). Ці проміжні продукти зазвичай не виділяються, а зменшуються в міру їх утворення (тобто in situ). Хлориди кислот реагують з аміаком, щоб дати аміди, також шляхом додавання та усунення, і вони зводяться до амінів LiAlH ₄.

Шостий приклад - спеціалізована процедура зв'язування аміногрупи з 3º-алкільною групою (жоден з попередніх методів цього не робить). Оскільки карбокатіон є електрофільним видом, можна використовувати досить погано нуклеофільні азотні реагенти. Сечовина, діамід вугільної кислоти, добре відповідає цій вимозі. Отриману 3º-алкіл-заміщену сечовину потім гідролізують для отримання аміну. Один важливий метод приготування 1º-амінів, особливо ариламінів, використовує зворотну стратегію. Тут сильно електрофільний вид азоту (NO ₂ ^{(+)) зв'язується} з нуклеофільним вуглецевим з'єднанням. Ця реакція нітровання дає нітрогрупу, яку можна зменшити до 1º-аміну за допомогою будь-якої з декількох процедур відновлення.

Перестановка Гофмана

Перестановка Хофмана, також відома як деградація Хофмана і не плутати з елімінацією Хофмана, - це реакція первинного аміду з галогеном (хлором або бромом) у сильно основному (гідроксид натрію або калію) водному середовищі, який перетворює амід в первинний амін. Наприклад:

Механізм:

Перестановка курцій

Перестановка Курція передбачає ацилазид.

Механізм перестановки Курція передбачає міграцію групи -R з карбонільного вуглецю до сусіднього азоту.

Зменшення нітрогруп

Відомо кілька методів зниження нітрогруп до амінів. До них відносяться каталітичне гідрування (H ₂ + каталізатор), цинк або олово в розведеній мінеральній кислоті та сульфід натрію в розчині гідроксиду амонію. Описаних вище процедур досить для більшості випадків.

Зниження нітрилів

Нітрили можуть бути перетворені в первинні аміни шляхом реакції з гідридом літію алюмінію. Під час цієї реакції нуклеофіл гідриду реагує з електрофільним вуглецем у нітрилі, утворюючи аніон іміну. Після стабілізації кислотно-лужним комплексуванням Льюїса імінова сіль може прийняти другий гідрид, утворюючи діаніон. Потім діаніон може бути перетворений в амін шляхом додавання води.

Вправа

9. Заповніть карту реакцій нижче, щоб побудувати схеми реакції для багатоетапного синтезу.

Відповідь

9.

Автори та атрибуція