1.18: Опіоїдна фармакологія

Опіум — суміш алкалоїдів з Papaver somniferum. Опіат є природним алкалоїдом, тобто морфіном або кодеїном, а опіоїд - це будь-яка природна або синтетична сполука, яка має морфін-подібні властивості. Синтезовані сотні опіоїдних алкалоїдів і пептидів, але всі клінічно доступні опіоїдні анальгетики є алкалоїдами.

Структура-діяльність Відносини

Більшість опіоїдних анальгетиків відносяться до морфіну (рис. 16.1). Відмінні риси морфіну включають 5 кілець, 3- і 6-гідроксильні групи (фенольні і спиртові), піперидинове кільце з N-метильною групою і четвертинний вуглець в положенні 13. Морфін оптично активний, і тільки леворотаторний ізомер є знеболюючим засобом.

Малюнок 16.1

Прості модифікації морфіну роблять активні анальгетики, наприклад, кодеїн є морфіном О-метильований в положенні 3, а героїн морфін O-ацетильований в положеннях 3 і 6. Заміна N-метилу чимось більшим (алліл, циклопропіл, циклобутил) зазвичай виробляє з'єднання з властивостями антагоністів опіоїдів. N-аллілозаміщення морфіну та оксюморфона виробляє антагоністи налорфін і налоксон відповідно. Морфін може бути широко модифікований, але все ще має активність агоністів. Меперидин (Демерол) - синтетичний опіоїд з лише фрагментами структури морфіну (рис. 16.1).

Опіоїдна класифікація

1. На основі внутрішньої діяльності
   • Агоністи (морфін, фентаніл)
   • Чисті антагоністи (налоксон, налтрексон)
   • Змішані агоністи-антагоністи (налбуфін, буторфанол)
2. На основі взаємодії з підтипами μ, або δ опіоїдних рецепторів
   • Всі три рецептора були клоновані, і нокаут мишей створено.
   • Кожен рецептор, як вважалося, має 2-3 (або більше) підтипів, але чітких генних продуктів не було ідентифіковано. Всі належать до надсімейства рецепторів, пов'язаних з G-білком.
   • Більшість опіоїдних анальгетиків є відносно селективними μ опіоїдними агоністами. Різні μ ефекти розглянуті нижче.
   • Кілька анальгетиків (пентазоцин, налбуфін, буторфанол) є агоністами, хоча вони не є високоселективними. Експериментальні селективні препарати виробляють знеболювання, але також унікальні ефекти, такі як діурез та дисфорія.
   • Селективні агоністи δ - це переважно пептиди. Рецептор може функціонувати дозволено з μ рецептором (аллостерична взаємодія?).

Ендогенні опіоїдні пептиди

1. Енкефаліни включають кілька сполук, отриманих з великої молекули проенкефаліну (також званого проенкефаліну А).
   • Найважливішими сполуками є пентапептиди, метіонін- і лейцин- енкефалін. Щодо селективні δ ліганди.
   • Широко поширений в ЦНС
   • Дійте як морфін для модуляції вивільнення нейромедіатора (див. стор. 3)
   • Виявляється з катехоламінами в симпатичних терміналах і надниркових залозах.
2. Ендорфіни (головним чином β-ендорфін) походять з великої молекули попередника про опіомеланокортин (POMC).
   • POMC також є попередником АКТГ і MSH, які знаходяться разом зβ-ендорфіном.
   • β-ендорфін - пептид амінокислоти 31, який має анальгетичну активність у людини та тварин. Він переважно зв'язується з μ рецепторами.
   • Локалізується переважно в гіпофізі і гіпоталамусі.
3. Динорфіни походять від молекули продінорфіну (також називається проенкефаліну В).
   • Dynorphin A - це 17 амінокислотний пептид, який є потужним і високоселективним агоністом на рецептори.
   • Аналогічний розподіл енкефаліни.
4. Опіоїдні пептиди розташовані в місцях, які дозволяють їм функціонувати як нейромедіатори або нейромодулятори.
5. Ймовірно, модулюють передачу болю в шнурі і змінюють виділення ацетилхоліну в міентеріальному сплетінні.
6. Постульовано відігравати фундаментальну роль у таких різноманітних сферах, як гормональна секреція, терморегуляція та серцево-судинний контроль.

Опіоїдні агоністи - Фармакодинаміка

1. Загальні механізми

   

   • Опіоїди інгібують аденілілциклазу через взаємодію з G _i /G ₀.

     

   • Гіперполяризуйте постсинаптичні нейрони шляхом збільшення назовні струмів K+
   • Дійте пресинаптично, щоб блокувати поглинання Ca ++ і, отже, пригнічувати вивільнення нейромедіатора. Показано, що опіоїди пригнічують вивільнення багатьох нейромедіаторів, включаючи речовину Р, ацетилхолін, норадреналін, глутамат та серотонін.
   • Опіоїди виробляють високо специфічні депресивні та стимулюючі ефекти, діючи на дискретних ділянках ЦНС. Наприклад, морфін стимулює вагусні ядра в мозку, пригнічуючи при цьому дихальні центри лише на відстані декількох міліметрів.
   • Механізмом стимуляції нейронів часто є пригнічення інгібуючого інтернейрона.
2. Загальні клінічні властивості

   Гострі та хронічні ефекти опіоїдів

   

   • Всі клінічно використовувані μ опіоїдні агоністи виробляють ці ефекти.
   • Кілька якісних відмінностей між препаратами (наприклад, вивільнення гістаміну) зазвичай не включають специфічні механізми опіоїдних рецепторів.
   • Опіоїди сильно відрізняються фізико-хімічними властивостями, а також швидкістю початку і тривалістю дії, тому клінічний відбір часто ґрунтується на фармакокінетичних міркуваннях.
3. Ефекти ЦНС
   1. Знеболювання і настрій

      Механізми:

      Клінічні характеристики:

      • Обробка больової інформації гальмується прямим спінальним впливом на спинний ріг. Ймовірно, передбачає пресинаптическое пригнічення вивільнення тахікінінів подібної речовини П.
      • Рострад передачі больових сигналів зменшився за рахунок активації спадних гальмівних шляхів в стовбурі мозку.
      • Емоційна реакція на біль змінюється опіоїдними діями на лімбічну кору.
      • Опіоїди можуть діяти на рецептори, розташовані периферично на сенсорних нейронів. Можливо важливо при хворобливих станах, що супроводжуються запаленням тканин.
      • Вибіркове полегшення болю при дозах, які не виробляють гіпнозу або погіршують відчуття.
      • Як правило, пацієнти повідомляють, що біль все ще присутній, але інтенсивність зменшується і це вже не турбує їх так сильно.
      • Підняття настрою, іноді може статися відверта ейфорія. Почуття благополуччя та похмура відстороненість вважалися важливою причиною зловживання опіоїдами.
      • Деякі види болю більш реагують на опіоїди, ніж інші. Більший ефект при тривалій, пекучий біль, ніж різкий біль розрізу. Нейропатичний біль (наприклад, біль при стисненні нервових корінців) може бути дуже стійким.
      • Відносні потенції (див. Текст) зазвичай визначаються при післяопераційних болів. Подібних даних для інших больових станів взагалі немає. Фактична доза, що вводиться, буде сильно відрізнятися від пацієнта до пацієнта.
   2. Седація-гіпноз
      • Сонливість, відчуття тяжкості та труднощі з концентрацією уваги є загальними.
      • Сон може відбуватися з полегшенням болю, хоча ці препарати не є снодійними.

        Найімовірніше виникає у літніх або ослаблених пацієнтів і у тих, хто приймає інші депресанти ЦНС (ЕтоГ, бензодіазепіни).

   3. Токсичність ЦНС
      • Дисфорія і збудження виникають нечасто (частота вище з меперидином і кодеїном).
      • Судоми можуть бути вироблені меперидином - основним метаболітом, нормеперидином, є судомним засобом.
      • Опіоїди, як правило, уникають при травмі голови або при підозрі на підвищений внутрішньочерепний тиск (ВЧД).
        1. ↓ вентиляція може ↑ PaCO2 і підвищувати ВЧД далі.
        2. Ефекти зіниць можуть маскувати зміни неврологічних ознак.
   4. Пригнічення дихання

      Механізми:

      Клінічні характеристики:

      • Прямий вплив на дихальні центри в мозку мозку.
      • Дозове пригнічення вентиляційної реакції на гіперкарбію і гіпоксію. Це зміщує криву реакції CO2 вправо (див. Рис.).
      • Може включати в себе виразну підмножину μ2 рецепторів.
      • При звичайних анальгетичних дозах часто знижується насичення артеріального О2.
      • Драйв дихати може бути ненормальним, незважаючи на очевидно нормальну частоту дихання та стан свідомості.
      • Ефекти пов'язані з дозою. Спочатку пригнічуються СО2 і гіпоксична реакція, потім сповільнюється частота дихання. Дуже великі дози можуть викликати нерегулярне або періодичне дихання і в кінцевому підсумку апное.
      • Проблеми, швидше за все, виникають при раніше існуючій патології (наприклад, гіпотиреоз, захворювання легенів або ЦНС) або попередньому прийомі ліків (алкоголь, загальні анестетики, бензодіазепіни).
      • Сон пригнічує реакцію на CO2 і потенціює опіоїдний ефект.
      • Пригнічення дихання є основною токсичністю опіоїдів і майже завжди причиною смерті від передозування.
      • Рівноанальгетичні дози всіх опіоїдів виробляють еквівалентну кількість пригнічення дихання. Немає переконливих доказів, ніж будь-який анальгетик більш-менш небезпечний, ніж морфін в цьому плані.

        

      • Як знеболювання, так і пригнічення дихання зменшуються введенням опіоїдного антагоніста або розвитком толерантності. Це має два важливі клінічні наслідки:
        1. Толерантні особи, які потребують великої кількості опіоїдів для полегшення болю, не мають пропорційно підвищеного ризику пригнічення дихання.
        2. Пригнічення дихання важко змінити без скасування деякої анальгезії (див. «Налоксон»).
   5. Придушення кашлю
      • Пригнічення кашльових центрів в головному мозку (а можливо, периферії).
      • Інший молекулярний механізм, ніж аналгезія або пригнічення дихання - кашель, пригнічений декстроізомерами опіоїдів (наприклад, декстрометорфан), сполук, які не мають анальгетичної активності.
   6. звуження зіниць
      • Стимуляція Едингер-Вестфаля (парасимпатичного) ядра окорухового нерва для вироблення міозу.
      • Точковий зіниця - патогномонічна ознака передозування опіоїдів.
      • Антагонізується налоксоном, атропіном або гангліонарними блокаторами.
   7. Нудота і блювота
      • Комплексний вплив на блювотні центри в головному мозку.

        

      • Пряма стимуляція тригерної зони хеморецептора (ЧТЗ) в області постреми на підлозі четвертого шлуночка. Це активує блювотний центр власне
      • Блювотні ефекти помітно потенціюються стимуляцією вестибулярного апарату, тому амбулаторні пацієнти набагато частіше блювотні, ніж спокійно лежать.
      • У тварин (а людина?) , дуже високі дози можуть пригнічувати блювотний центр
   8. М'язова ригідність
      • Великі в/в дози можуть викликати генералізовану жорсткість скелетних м'язів. Думка через μ-опосередковане збільшення стриатального синтезу дофаміну та інгібування стриатального вивільнення ГАМК.
      • Найчастіше зустрічається з фентанілом і родичами.
      • Може відігравати певну роль у деяких смертельних випадків передозування.
4. Серцево-судинні ефекти
   • Зниження центрального симпатичного тонусу викликає розширення судин і ортостатичну гіпотензію.
   • Вплив як на ємності, так і на судини опору.
   • Брадикардія шляхом стимуляції центральних вагусних ядер
   • Мало або зовсім не депресія міокарда.
5. Вивільнення гістаміну
   • Морфін, кодеїн, меперидин викликають неімунологічне витіснення гістаміну з тканинних огрядних клітин.
   • Зрідка почервоніння, кропив'янка, свербіж біля місця ін'єкції. Рідко буває гіпотонія, генералізована гіперемія.
   • Не алергія - справжні алергічні реакції на опіоїди дуже рідкісні.
   • Свербіж обличчя та тепло є поширеними після опіоїдів - ймовірно, дизестезії, яка не має нічого спільного з гістаміном.
6. Гладка мускулатура ефекти
   1. Кишечник і шлунок
      • Спазм гладкої мускулатури по всьому ходу шлунково-кишкового тракту. Як тонка, так і товста кишка стають гіпертонічними, але ритмічна пропульсивна активність знижується. Затримка часу кишкового транзиту і спазм анального сфінктера викликають запор.
      • Затримка спорожнення шлунка. Важливо, оскільки це може уповільнити всмоктування пероральних препаратів.
      • Механізм передбачає як вплив ЦНС, так і периферичні дії на опіоїдні рецептори в кишковому сплетінні. Гладком'язові ефекти морфіну > меперидин> опіоїди агоніста-антагоніста.
      • Хронічний прийом опіоїдів часто вимагає введення проносних і пом'якшувачів стільця для лікування запорів. Останні докази того, що погано всмоктуються четвертинні антагоністи опіоїдів також ефективні для скасування цього місцевого ефекту.
      • Запорний ефект застосовується терапевтично для лікування діареї. Дифеноксилат (в Ломотилі) і лоперамід (Імодиум) погано поглинаються опіоїди, які не виробляють центральних ефектів.
   2. жовчовивідна система
      • Скорочення гладкої мускулатури по жовчному дереву і спазм сфінктера Одді.
      • Може осаджувати жовчні кольки в рідкісних випадках.
      • Ефект антагонізується налоксоном і частково зворотний глюкагоном, нітрогліцерином або атропіном.
   3. Сечовивідних шляхів
      • Збільшують скорочення сечоводу і тонус сечового сфінктера, але зменшують силу детрузорного скорочення м'язів. Зниження уваги до повного сечового міхура. Може викликати затримку сечі.
      • Ймовірно, задіяні як центральні, так і периферичні
7. Вплив на вагітність та новонароджену
   • Всі перетинають плаценту.
   • Ніяких тератогенних ефектів, але хронічне застосування може викликати фізичну залежність внутрішньоутробно. Неонатальна абстиненція після пологів може бути небезпечною для життя.
   • Опіоїди, що даються під час пологів, можуть спричинити пригнічення дихання у дитини.
8. Толерантність
   • Зниження ефекту при повторному дозуванні (або більша доза для отримання того ж ефекту). При перших показаннях зазвичай зменшується тривалість знеболювання, потім зменшується інтенсивність. Може бути глибоким.
   • Перехресна толерантність до інших опіоїдів.
   • Механізм точно не відомий. Включає адаптивну реакцію аденілілциклази та/або зв'язки білка G. Чи не має фармакокінетичного ефекту.
   • Найбільш швидко розвивається до депресивних ефектів, таких як знеболювання, пригнічення дихання, ейфорія, але набагато менше толерантності до стимулюючих ефектів, таких як запор або міоз. Це має деякі важливі клінічні наслідки:
     1. Героїнові наркомани або пацієнти з підтримкою метадону можуть мати невелику ейфорію від високих доз, але продовжують відчувати запор і міоз.
     2. Термінальні онкологічні хворі та інші, які потребують високих доз для знеболювання, також толерантні до пригнічення дихання (див. стор. 6), але часто потребують лікування запорів.
9. Фізична залежність
   • Адаптація, яка виробляє стереотипний абстинентний синдром (абстиненція) при припиненні прийому препарату. Симптоми припиняються при призначенні невеликої дози опіоїду.
   • Надання антагоніста (налоксону) фізично залежній людині викликає швидке настання більш суворого осадженого утримання.
   • Симптоми абстиненції включають нежить, блювоту, діарею, гусячу плоть, мідріаз, тремтячий озноб, поведінку, що шукає ліки.
   • Фізична залежність не те саме, що психологічна залежність або залежність. Легка фізична залежність може бути звичайною.
   • Наркоманія, викликана відповідним медикаментозним лікуванням, є дуже незвичайною подією Ірраціональний страх перед вживанням пацієнтів, що викликають звикання, називають частою причиною неадекватного лікування болю.
10. Використання метадону в опіоїдної фізичної залежності:
    • Опіоїдна детоксикація - Пацієнт перейшов з опіоїду короткої дії на метадон (T1⁄2 = 35 годин) і повільно звужується. Симптоми абстиненції затяжні, хоча і легкі. Допоміжні речовини, такі як клонідин та седативні засоби, можуть бути корисними.
    • Технічне обслуговування — хронічний метадон для підтримки стану толерантності та фізичної залежності. Кілька передбачуваних переваг:
      1. ↓ симптоми абстиненції, тому пошук наркотиків (& незаконна діяльність) зменшилася.
      2. Толерантність розвивається до опіоїдної ейфорії, тому ін'єкція незаконного героїну не підсилює. (Поведінка може зменшуватися або не зменшуватися.)
      3. Метадон дають перорально, тому ризик голки знижується.
      4. Отримання метадону вимагає регулярного контакту з вихователями та доступу до консультацій та іншого лікування.

Опіоїдні агоністи - Фармакокінетика

Початок і тривалість найчастіше є підставою для виділення опіоїду. Величезна різниця в фізико-хімічних властивостях і, отже, поглинання і розподіл по всьому тілу.

Фізико-хімічні властивості деяких опіоїдних агоністів

1. Фармакокінетика морфіну
   1. Швидке поглинання, широке поширення та швидке очищення від плазми.
   2. Кліренс переважно шляхом печінкової біотрансформації (70% перший прохід).
      • В першу чергу 3-глюкуронід (неактивний)
      • 6-глюкуронід. Високоактивний метаболіт, але роль у клінічних ефектах невизначена. Може пояснюватися опіоїдна депресія, про яку повідомляється ниркова недостатність. Також може бути важливим при хронічному дозуванні.
      • N-деметилювання до норморфіну
   3. Полярні метаболіти очищаються нирками.
   4. Щодо гідрофільний препарат, тому проникнення і вихід ЦНС повільні. Це пояснює повільний початок і тривалу тривалість. Ефекти відстають від зміни концентрацій в плазмі.
2. Фармакокінетика меперидину
   1. Швидке поглинання, широке поширення та швидке очищення від плазми.
   2. Кліренс переважно шляхом печінкової біотрансформації (48-56% першого проходу).
      • N-деметилювання до нормеперидину, окислення до меперидинової кислоти або нормеперидинової кислоти.
      • Нормеперидин є стимулятором ЦНС і може виробляти судоми у людини. Метаболіт має T1⁄2 8-12 годин, тому можуть накопичуватися значні кількості. Токсичність швидше за все при високих дозах при нирковій недостатності.
3. Фармакокінетика фентанілу
   1. Швидке всмоктування, широке поширення, помірно швидкий печінковий кліренс
   2. Більше 60% метаболізму першого проходу до неактивних метаболітів.
   3. Надзвичайно ліпофільний. Швидко перетинає BBB та інші мембранні бар'єри, тому впливає на паралельні зміни концентрацій в плазмі.
   4. Розчинність в жирах означає, що препарат може вводитися декількома шляхами: корисні знеболюючі ефекти трансдермальним пластиром, інтраназальним спреєм та слизовою оболонкою щік (фентаніл «льодяник»).

Опіоїдні агоністи — Індивідуалізація дозування

1. Знеболюючі вимоги надзвичайно мінливі. Звичайна для дорослих доза морфіну (10 мг) лише на 70% ефективна при гострому болю.
2. Діапазон ефективних концентрацій («терапевтичне вікно») є вузьким для кожного пацієнта, але сильно варіюється між пацієнтами. Імплікація: анальгезія «кулінарної книги», ймовірно, буде недостатньою або надмірною більшу частину часу.
3. Нижчі початкові дози для літніх людей, гіповолемічних, ослаблених, гіпотиреоїдних або тих, хто отримує інші депресанти ЦНС.
4. Не бійтеся давати адекватне лікування пацієнтам, які стали високотолерантними.
5. Слідкуйте за накопиченням батьківського препарату та/або метаболітів при печінковій або нирковій недостатності.

Опіоїдні антагоністи

1. Налоксон
   • Чистий, конкурентний антагоніст при μ,, і δ рецепторів (найвища спорідненість при μ)
   • Враховуючи поодинці, практично ніякого ефекту. Деякі поведінкові ефекти у тварин.
   • Швидко скасовує передозування опіоїдів, але ефект нетривалий через перерозподіл. Пацієнт може стати ренаркотизироваться.
2. Налтрексон
   • Використовується перорально у високих дозах для лікування детоксикованих героїнових наркоманів (блокує ейфорію від введеного героїну).
   • Ефекти в першу чергу від активного метаболіту, 6-β-налтрексолу.

Опіоїдні агоністи-антагоністи

1. Розроблено в пошуках менш зловживаних сильнодіючих анальгетиків.
2. Всі мають знеболюючі (агоніст) властивості, а також здатність антагонізувати морфіну ефекти.
3. Два основних механізми:

• Часткові агоністи при μ рецепторі. Бупренорфін має високу спорідненість, але обмежену ефективність при μ рецепторі. Враховуючи поодинці, він має морфіноподібні ефекти. Ефективно конкурує з агоністами, такими як морфін, і може зменшити ефект.
• Агоністи/Часткові агоністи при рецепторі. Налорфін, пентазоцин, налбуфін, буторфанол діють як агоністи (ймовірно, γ3) для отримання знеболювання. Також діють як конкурентні антагоністи на μ рецептори (висока спорідненість, але відсутність ефективності цього рецептора).

1. Клінічні властивості:

• Сильнодіючі анальгетики ефективні при помірних і сильних болів.
• Відносно обмежена токсичність (дихальна деп., гладка мускулатура)
• Зниження потенціалу зловживання, але також зниження прийняття пацієнта (підвищення настрою може бути клінічно важливим!).
• Періодична дисфорія або галюцинація з агоністами
• Властивості антагоністів означають, що вони можуть осаджувати абстиненцію у пацієнтів, які вже отримують хронічне лікування агоністами опіоїдів.

1. Ні агоніст проти антагоніста потенції, ні μ/селективність, здається, не передбачають клінічну корисність або прийняття пацієнта.