1.7: Місцеві анестетики

Last updated
Save as PDF

Page ID: 72459

Carl Rosow, David Standaert, & Gary Strichartz
Massachusetts Institute of Technology via MIT OpenCourseWare

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Цілі навчання

Описати механізми місцевої анестезії, а також деякі відповідні клінічні фармакології місцевих анестетиків.

Місцева анестезія - це вибіркове оніміння певної, обмеженої області тіла контрольованою, оборотною процедурою. Для цих процедур зазвичай використовуються препарати, які називаються місцевими анестетиками (ЛА), хоча безпосередньо застосований тиск, охолодження або навіть нагрівання також спричиняють оніміння. Загальна стратегія полягає в гальмуванні поширення або генерації імпульсів в нервах з певної анатомічної області.

Знання структури місцевих анестезуючих препаратів має важливе значення для розуміння механізму їх дії, потенцій і фармакокінетики. Загальна структура місцевого анестетика становить:

800px - місцева анестезія_загальні_структура.svg.png

Мета лекції — описати механізми місцевої анестезії, а також деякі відповідні клінічні фармакології місцевих анестетиків. (Громадське надбання; Користувач: Edgar181)

Структури і властивості препаратів, що застосовуються клінічно, перераховані в таблиці 1 разом з одним експериментальним похідним QX-314.

Ароматична група іноді містить парааміногрупу (-NH ₂) при R3 (прокаїн) та додаткові алкільні групи, прикріплені до цього амінотипу (тетракаїн), або при R ₁, R ₂ (лідокаїн та інші аміди).

Амідні або ефірні зв'язки з'єднують ароматичний фрагмент з третинним (3 °-) аміном, який може мати алкільні групи довжини від -CH ₃ до -C ₄ H ₉ прикріплені до нього. Абсолютна потенція ЛА зростає зі збільшенням замісників довжини алкілу як на ароматичних, так і на 3°-амінних групах. Фізико-хімічний аналіз виявляє монотонне підвищення абсолютної потенції з підвищенням гідрофобності для всіх сполук. Оскільки механізми дії складні (див. Нижче), точні зв'язки між структурою, рКа і розподілом мембран досі не відомі.

Механізм дії

ЛаС блокують нервові імпульси, втручаючись у збільшення проникності натрію (pNA), що забезпечує деполяризуючу фазу потенціалів дії. Механістичні деталі залежать від використовуваної молекули LA.

Активні види: (3°) -амінні місцеві анестетики (pKa = 7,8-10) існують у вигляді рівноважних сумішей протонованого катіону та нейтральної основи при фізіологічному рН.
Реакції іонізації при нейтральному рН досить швидкі (-10 ^-3 сек).

Докази для відповіді на ці питання походять від:

Висновок: Як нейтральні, так і протоновані види ЛА можуть гальмувати Na канали та блокувати імпульси. В цілому, однак, протонована форма виявляється більш потужною.
1. Яка форма модулів LA блоків P _Na?
2. Де він діє: всередині або зовні клітини або на мембрану?
3. Четвертинні (4 ^о) -похідні аміну (постійні катіони, наприклад, QX-314, які не пермеатують мембрану, блокують натрієві канали (P _Na), але тільки при застосуванні в цитоплазмі.
4. Спостерігається імпульсоблокуюча потенція бензокаїну та похідних лідокаїну, де -ОН замінює -NR ₂ (обидві постійно нейтральні молекули). Ці препарати діють однаково незалежно від того, застосовуються зовнішньо або цитоплазматично.

Молекулярні механізми

Блок струму натрію (I _Na) або імпульсів на 4 ^о -амінних ЛАС збільшується в міру при повторюваному відкритті натрієвих каналів (блок «залежний від використання») (рис. 2). Блок-залежний від використання змінюється, коли стимуляція припиняється.
^{З бензокаїном (і деякими спиртами) і з 3-о-амінними анестетиками при лужному рН нервовий блок спокою виявляє більш «інактивовані» натрієві канали (рис. 3), але залежний від використання блок дуже слабкий. 3o-амінні ЛАС показують набагато більше використання залежний блок при нейтральному або слабокислому рН, ніж при лужному рН (зовнішній} ). Внутрішній рН робить напрочуд мало ефекту.
Інгібування іонного струму Na+ бензокаїном паралельно пропорційному зменшенню «стробирующего струму», рух заряду якого виникає безпосередньо внаслідок конформаційних змін каналів Na при активації (рис. 4).
Сам натрієвий канал виявляється рецептором місцевих анестетиків. Навмисна мутація частини внутрішньої пори каналу змінює спокій і залежну від використання фармакологію різних молекул місцевого анестетика. Крім того, в нормальних каналах мембранний потенціал змінює конформації каналів, які, в свою чергу, мають різну анестезуючу спорідненість. Це в сукупності називають «гіпотезою модульованих рецепторів» (рис. 5). Крім того, існує нерецепторное опосередковане дію місцевих анестезуючих засобів, яке може відбуватися через порушення нормальної мембранної структури.
Іони кальцію можуть антагонізувати блокуючу дію деяких місцевих анестетиків, але це, ймовірно, опосередковано через зміни структури каналів і не обов'язково є свідченням прямої стеричної конкуренції між Ca ² ⁺ та LA зв'язуванням.
Також було показано, що LAS інгібують канали K +, канали Ca ² ⁺ та нікотинову ацетилхолін-активовану провідність, рецептор речовини P і навіть модуляцію G-білка певних каналів. Ці альтернативні дії можуть сприяти спінальної (інтратекальної) анестезії та деяким аспектам токсичності.
Режими введення та фармакокінетика
1. A. ін'єкція - незначна, щоб блокувати невеликі ділянки через периферичний нерв; основні (включає iv), щоб блокувати цілі кінцівки через периферичний нерв.
  Клінічно місцеві анестетики зазвичай вводять у вигляді 0,25-1% (w:v) розчинів, еквівалентних 10-40 мМ, де 1/40-1/100 цих концентрацій забезпечують 50% абсолютний блок імпульсів в ізольованому, знешкодженому нерві. Цікаво, що менше 10% дози введеного препарату фактично досягає нерва, щоб забезпечити повний функціональний блок.
2. Інфільтрація - зазвичай на шкіру або інші поверхневі поверхні, наприклад, шкіру голови, слизову оболонку рота.
3. Місцеве — поверхневе нанесення, на шкіру, трахею (перед інтубацією) для зменшення роздратування та блювотного рефлексу.
4. Центральні ін'єкції—в спинний мозок:
  1. епідуральний—блокує коріння, але ЛА також входить в канатик, ліквору.
  2. інтратекальний — «спинний»:
    1. потужний блок багатьох дерматомів
    2. препарат часто розчиняють у гіпо- або гіпербаричному розчині для контролю поширення.
    3. Позиціонування пацієнта також може регулюватися для контролю анатомічного розподілу блоку.
5. Видалення — ЛАС видаляють з місця ін'єкції шляхом локального поглинання тканин і місцевого кровообігу.
  1. видалення циркуляцією часто зменшується шляхом спільної ін'єкції адреналіну, але це не відповідає дійсності для всіх ЛС у всіх місцях.
  2. ускладнення, що виникають:
    1. сам адреналін може мати підсвідомі блокуючу дію.
    2. адреналін, як правило, упакований з антиоксидантом і при кислотному рН. Антиоксидант може бути нейротоксичним, а низький рН робить ЛА менш проникаючим, тому менш ефективним.
6. Метаболізм - мало інтактних ЛА виводиться з організму.
  1. ефіри - гідролізовані тканинними і сироватковими холінестеразами (неспецифічні).
  
  2. аміди - окислені змішаною функцією оксидазної системи, печінкової ER.
Диференціальна блокада волокон: Ранні статті та більшість текстів фармакології повідомляють, що менші нервові волокна блокуються «перед» волокнами більшого діаметру препаратами LA. «До» майже напевно означає раніше під час розвитку блоку, але коли досягнуто стаціонарний (абсолютний) блок, поодинокі імпульси в більших волокні часто гальмуються більше, ніж ті, що знаходяться в менших (рис. 6).
Малоймовірно, що абсолютний диференціальний блок, що не відповідає загальному, коли-небудь досягається в цих «клінічних» умовах. `Під час настання блокади нерва, що містить багато типів волокон, ми спостерігаємо втрату функціональної активності в послідовній послідовності: біль, температура, дотик, проприоцепція, тонус скелетних м'язів і добровільне напруження. Оскільки як сенсорні, так і рухові функції залежать від частот поїздів імпульсів, модуляція частоти АП, а не абсолютна втрата імпульсів, може відповідати функціональному дефіциту, що спостерігається клінічно.

Відчуття з більш проксимальних областей блокуються раніше і відновлюються пізніше, ніж у більш дистальних сегментів. Це відображає дифузію анестетика через соматотопно організований периферичний нерв.

Посилання

Річі Дж. М. і Грін М. Глава 15. Місцеві анестетики. В: Фармакологічні основи терапії 8-е изд. Макміллан, Н.Ю., сс. 311-331. Короткий, але ретельний підсумок одного з піонерів (JMR) про механізми LA.
Бромаж П. (1978) Епідуральна анестезія, Сондерс, Філадельфія, Пенсильванія. Науковий трактат, починаючи від базової нейрофізіології та анатомії до клінічних ускладнень.
Розділи 2-4 особливо актуальні для цих лекцій.
Dripps, RD, Eckenhoff JE, і Вандам ЛД (1983) Введення в анестезію. Принципи безпечної практики. Сондерс, Філадельфія, Пенсильванія. Кращий вступний текст для анестезіології, ця книга ставить фундаментальну науку міцно в контексті клінічної практики. Підкресліть главу 17; прочитайте глави 18-20 для отримання додаткової клінічної інформації.
Баттерворт, JF і Strichartz G. (1990) Молекулярні механізми місцевої анестезії: огляд. Анестезіологія 72:711-734. Стан знань станом на 1989 рік, в надмірній деталізації.