7.4: Рада з моніторингу даних та безпеки

Для випробувань втручань, які можуть спричинити можливість значної шкоди, а також користі для учасників, спонсор судового процесу повинен створити DSMB - іноді називають комітетом (DSMC), Радою з моніторингу даних (DMB) (або комітетом (DMC)) або Незалежним комітетом з моніторингу даних (IDMC). DSMB не залежить від тих, хто проводить судовий розгляд і відокремлений від комітету з огляду етики (ERC) для контролю за безпекою судового розгляду під час його проведення. Не всі випробування вимагатимуть DSMB, але перераховані у полі 7.1 - це типи випробувань, для яких ВООЗ рекомендувала, що було б вважатися бажаним створити такий комітет (Всесвітня організація охорони здоров'я, 2005).

DSMB зазвичай встановлюється для судових процесів, які є подвійними сліпими, в яких слідчі та спонсор не знають, яке втручання отримали окремі учасники, але DSMB матиме доступ до коду рандомізації, який він може порушити під час судового розгляду з конкретних причин, включаючи проблеми безпеки або проміжний аналіз (див. Розділ 4.1.3). Для судових процесів, де розподіл втручання не засліплений, слідчі та спонсор можуть оцінювати на постійній основі, якщо є надлишок AE s в одному з рук втручання судового розгляду. Незважаючи на це, зазвичай є гарною ідеєю мати DSMB, оскільки цей комітет може взяти на себе відповідальність за консультування ІП, керівного комітету та спонсора щодо критичних рішень, таких як припинення судового розгляду через несприятливі наслідки або ознаки невдачі втручання під час судового розгляду. Хоча члени DSMB часто не платять за свої послуги, бюджет все одно буде потрібно для покриття їхніх зустрічей та будь-яких відвідувань, які їм можуть знадобитися здійснити на пробний сайт (и).

У цьому розділі ми окреслимо функції та обов'язки DSMB, вибір членів, основні питання, з якими він має справу, та лінії звітування перед тими, хто бере участь у судовому процесі.

Вставка 7.1 Рекомендації ВООЗ щодо типів судових розглядів, для яких має значення DSMB

• Контрольовані дослідження зі смертністю та/або важкою захворюваністю в якості первинної або вторинної кінцевої точки.
• ◆ Рандомізовані контрольовані дослідження, орієнтовані на оцінку клінічної ефективності та безпеки нового втручання, призначеного для зменшення важкої захворюваності або смертності.
• ◆ Ранні дослідження втручання високого ризику (ризик непопереджуваних, потенційно небезпечних для життя ускладнень; або ризик загальних, запобіжних АЕС, що представляють інтерес (особливо побічних реакцій на ліки)), незалежно від того, рандомізовані чи ні.
• ◆ Дослідження на ранніх етапах нового втручання, з дуже обмеженою інформацією про клінічну безпеку або де попередня інформація викликає занепокоєння щодо потенційних серйозних несприятливих наслідків.
• ◆ Дослідження, де проектування або очікуване нарахування даних є складними або де можуть виникати поточні питання щодо впливу накопичених даних на дизайн дослідження та безпеку учасників, особливо в дослідженнях тривалої тривалості.
• ◆ Дослідження, де дані виправдовують дострокове припинення, наприклад, випадок втручання, призначеного для зменшення важкої захворюваності або смертності, які можуть виявитися несприятливими наслідками або відсутністю ефекту, що призводить до збільшення захворюваності або смертності.
• ◆ Дослідження, проведені в надзвичайних ситуаціях.
• ◆ Дослідження, в яких беруть участь вразливі групи населення.

Відтворено з дозволу Всесвітньої організації охорони здоров'я, Оперативні настанови щодо створення та функціонування рад з моніторингу даних та безпеки, Авторське право © Всесвітня організація охорони здоров'я від імені Спеціальної програми досліджень та навчання в галузі тропічних захворювань 2005, доступний від < http://whqlibdoc.who.int/hq/2005/TDR_GEN_Guidelines_05.1_eng.pdf >. На це поле не поширюються умови ліцензії Creative Commons цієї публікації. Для отримання дозволу на повторне використання, будь ласка, зв'яжіться з правовласником.

4.1 Функції Ради з моніторингу даних та безпеки

Основна функція DSMB судового процесу полягає в захисті добробуту учасників судового процесу. Ключовим аспектом цього є контроль за виникненням несприятливих явищ (АЕС) дослідним підрозділом та рекомендувати дії слідчим у разі виявлення доказів шкоди. У «сліпих» випробуваннях DSMB буде єдиною групою, яка матиме доступ до кодів рандомізації під час проведення судового розгляду, щоб, при необхідності, вони могли встановити, яке втручання отримав окремий учасник. DSMB також може бути закликаний «зламати код» для судового розгляду в заздалегідь визначені моменти часу, щоб зробити рекомендацію щодо того, чи слід передчасно припинити судовий процес через «переважну ефективність» або «марність».

4.1.1 Моніторинг проведення судового розгляду

Важливим аспектом забезпечення добробуту учасників судового процесу є перевірка дотримання судових процедур, згідно з протоколом, і відсутні суттєві відхилення від плану судового розгляду. Якщо існує судовий керівний комітет, відповідальність за моніторинг судової поведінки лягатиме головним чином на цьому комітеті, і DSMB повинен отримувати звіти від керівного комітету - часто голова DSMB відвідує всі або частину засідань керівного комітету. Однак, якщо керівного комітету немає, то відповідальність за моніторинг проведення судового розгляду більше лягає на DSMB. Зазвичай ця функція виконується тим, що ДСМБ отримує докладні звіти від слідчих про хід та проведення судового розгляду на кожному засіданні ДСМБ, але члени ДСМБ також можуть відвідувати місця судового розгляду. Щоденний моніторинг пробних процедур, включаючи збір даних, часто забезпечується моніторами клінічних випробувань (див. Розділ 16, розділ 7.2), які повинні регулярно звітувати спонсору. Якщо є проблеми, що викликають занепокоєння, спонсор несе відповідальність за те, щоб повідомити про це DSMB, через керівний комітет, якщо такий є. Зрозуміло, що моніторинг проведення судового розгляду може бути основним завданням, і саме те, яку частину DSMB, як очікується, відіграє в цьому, має бути детально описано в Статуті DSMB (див. Розділ 4.3).

4.1.2 Моніторинг безпеки учасників судового процесу

Про різні види AE слід повідомляти DSMB на «негайній» або регулярній основі, частота залежно від серйозності AE.

Будь-які серйозні AE (SAE) (див. Розділ 13), які, як вважають слідчі, ймовірно, були пов'язані з втручанням («потенційно пов'язані з втручанням»), повинні бути дуже швидко повідомлені DSMB, протягом декількох днів з моменту їх виникнення або їх першого повідомлення слідчим суду. Аналогічним чином, будь-які випадки смерті серед учасників судового процесу, незалежно від того, чи оцінюються вони пов'язані з втручанням, повинні бути негайно повідомлені DSMB. Як можна більше релевантних подробиць має бути надано в ДСМБ про характер і обставини смерті або SAE разом з накопичувальним оновленням всіх подібних подій. Смерть та потенційно пов'язані з втручанням SAE зазвичай повідомляються спонсору одночасно з повідомленням DSMB. Коли такі події повідомляються, голова DSMB повинен спілкуватися з членами, щоб з'ясувати, чи вважають будь-які члени події досить серйозними та пов'язані з втручанням, яке вони потребують подальшого розслідування, або, в крайньому випадку, можуть вимагати призупинення або припинення судового розгляду. Якщо будуть запропоновані серйозні зміни в проведенні судового розгляду, комітет, як правило, збирається телефонною конференцією або має зустріч віч-на-віч.

Для SAE, які не вважаються слідчими безпосередньо пов'язаними з втручанням, DSMB слід інформувати про них регулярно, можливо щомісяця, залежно від розміру судового розгляду. На регулярних засіданнях ДМСБ слід розглядати накопичені SAE. Їх слід класифікувати за типом SAE (наприклад, за діагнозом госпіталізації), коли вони виникли стосовно застосування втручання та чи впливали вони на учасників втручання або контрольної групи. Відображення даних за допомогою груп втручання та контролю вимагає порушення коду, і це зазвичай робиться або незалежним статистиком (тобто не одним із слідчих, а статистиком, укладеним спонсором для проведення аналізів) або статистиком DSMB. В ідеалі таблиці повинні бути представлені DSMB пробною рукою, не вказуючи, що кожна рука отримала втручання або контроль, і вони повинні розглянути, чи вони стурбовані розміром будь-якого відносного перевищення подій у будь-якому з випробувальних рук. Тільки якщо відповідь на це питання «так», вони повинні запитати, яка рука яка. Ця процедура прийнята, щоб уникнути надмірного піддавати DSMB незасліпленим даними, якщо немає вагомих причин для занепокоєння, та уникнути їх упередженості в оцінці розподілу SAE, знаючи, в якій руці знаходиться будь-яке надлишок.

Для більш незначних АЕС, таких як незначна місцева реакція на вакцину або легка нудота, DSMB може бути представлений з аналізами цих випадків, хоча зазвичай це має відбуватися принаймні раз на рік. Знову ж таки, спочатку вони повинні бути представлені без ідентифікації того, що отримала кожна рука. Дані про AE зазвичай представляються для інформації, а не для дій, хоча іноді дії можуть розглядатися, якщо є значне перевищення AE в руці втручання.

4.1.3 Проведення проміжних аналізів

У деяких випробуваннях складається план вивчення проміжних результатів ефективності до очікуваної дати закінчення випробування. Для цього є дві основні причини. По-перше, якщо втручання виявилося набагато ефективнішим, ніж передбачалося, тоді можуть бути підстави для дострокового припинення судового розгляду на основі «переважної ефективності», таким чином, що це не може вважатися етичним або необхідним продовжувати з контрольною рукою. Такі аналізи та їх терміни повинні бути чітко вказані в протоколі судового розгляду, як і обставини, за яких результати призведуть до рекомендації про припинення судового розгляду. Іншими словами, «правило зупинки» має бути заздалегідь визначено. По-друге, DSMB може рекомендувати припинити судовий розгляд через «марність», якщо проміжні результати показують різницю в результатах дослідження між групою втручання та контрольною групою, що набагато менше, ніж очікувалося, якщо втручання є ефективним, і зрозуміло, що, навіть якщо випробування продовжується до його заплановане закінчення, дуже навряд чи покаже важливу різницю в темпах первинного результату між двома групами. Знову ж таки, такі аналізи повинні бути заплановані до початку судового розгляду, і правила зупинки, зазначені в протоколі судового розгляду. DSMB несе відповідальність за проведення цих аналізів, оскільки вони вимагають порушення кодексу судового процесу; якщо рішення полягає в продовженні судового розгляду, слідчі не були скомпрометовані, знаючи або проміжні результати, або які учасники були призначені для якого втручання. За таких обставин DSMB не слід спокушатися ділитися проміжними результатами зі слідчими, а просто сказати їм продовжувати, як планувалося. Наявність незалежного DSMB є дуже цінним, якщо потрібно прийняти рішення про дострокове припинення судового розгляду, оскільки це, як правило, має значні логістичні та фінансові наслідки і може не бути популярним серед слідчих, співробітників (яких, можливо, навіть доведеться звільнити достроково) або учасників.

Інша поширена причина проведення «проміжного» аналізу полягає в тому, що частота первинного результату в судовому процесі менша, ніж передбачалося, або якщо набір на судовий розгляд повільніше, ніж очікувалося. За таких обставин може бути зрозуміло, що кошти на проведення судового розгляду будуть вичерпані до досягнення запланованої кількості учасників або підсумкових заходів. Слідчі можуть потім побажати звернутися за подальшою підтримкою до фінансового агентства для завершення судового розгляду. Це агентство цілком може вимагати проміжного аналізу, щоб знати, чи результати на сьогоднішній день вже показують, що одна рука судового процесу переконливо перевершує іншу (и), або, навпаки, чи є невелика різниця між результатами в різних руках судового розгляду та збір подальших даних навряд чи дають переконливий результат, тому продовжити судовий розгляд було б марно.

4.1.4 Зміна судових процедур та інші поради

Під час дослідження може виникнути необхідність у DSMB рекомендувати зміни до дослідження через міркування безпеки пацієнта, такі як критерії прийнятності, дозування, тривалість лікування та/або супутня терапія. Коли існує судовий керівний комітет, DSMB зазвичай пропонує ці рекомендації цьому комітету (як представник спонсора).

При відсутності наглядового комітету слідчі цілком можуть звернутися до ДСМБ за консультацією з інших аспектів ведення судового розгляду. DSMB є корисним джерелом незалежних неупереджених порад, тим більше, що вона часто включає осіб, які мають значний досвід випробувань.

4.1.5 Звітність перед спонсором

Після кожного засідання ДСМБ повинен складатися протокол, що стосується конфіденційної та неконфіденційної частин засідання. У неконфіденційній частині засідання можуть бути присутніми слідчі судового процесу або їх представники з метою оновлення та інформування комітету про хід судового розгляду, будь-які відхилення від запланованих процедур та будь-які ВП серед учасників судового процесу. Конфіденційні (закриті) частини зустрічі будуть обмежені членами DSMB і можуть включати перегляд даних судового розгляду про результати заходів або AE, незасліплені стосовно зброї втручання. Протокол цієї частини засідання повинен зберігатися надійно та конфіденційно для членів ДСМБ до кінця судового розгляду, після чого вони повинні бути передані спонсору.

По закінченню кожного зі своїх засідань ДСМБ повинен скласти звіт спонсору. Це часто коротко і відповідно до «Ми переглянули дані про безпеку та інші дані судового розгляду і не знайшли доказів занепокоєння безпеки, яке призвело б нас запропонувати будь-які зміни в судових процедурах в цей час». Однак, якщо обговорення даних судового розгляду викликає конкретні занепокоєння DSMB і змушує їх запропонувати конкретні зміни в проведенні судового розгляду, вони повинні бути передані спонсору. Найбільш крайньою порадою було б зупинити судовий розгляд, але інші поради можуть запропонувати, наприклад, зміни до судових процедур, такі як більш часте повідомлення про SAE DSMB, більш ретельне спостереження за підмножиною учасників або зміна методів діагностики.

Іноді слідчі або спонсор звертаються за конкретною консультацією до DSMB щодо аспектів судових процедур. Наприклад, у деяких випробуваннях DSMB або підмножина його членів може бути запропоновано класифікувати підозрювані випадки захворювання, що цікавлять, відповідно до рівнів діагностичної визначеності (без знання про те, яке втручання вони отримали) —хоча, залежно від його складу з точки зору експертизи, ця роль може також приймаються керівним комітетом або укладені контракти з іншими незалежними експертами (іноді називають «комітетом кінцевих точок»).

Важливо зазначити, що нормальна лінія відповідальності за звітність обговорень ДСМБ - від голови DSMB до спонсора, а відповідальність за зв'язок із слідчими та комітетами з етики лежить на спонсорі. Іноді спонсор делегує цю роль наглядовому комітету судового розгляду, щоб DSMB підпорядковувався безпосередньо цьому комітету. Однак DSMB не повинен звітувати безпосередньо слідчим суду, якщо це не делеговано спонсором.

4.2 Склад та призначення Ради з моніторингу даних та безпеки

Членство в DSMB зазвичай вирішується спонсором судового розгляду, або спонсор може делегувати це завдання ІП або наглядовому комітету судового розгляду. Особи, запрошені приєднатися до DSMB, як правило, є незалежними експертами в області вивчення судового розгляду, або працюють в тій же галузі або у відповідній дисципліні, які не мають особистої або професійної участі у випробуваному втручанні, оскільки вони не отримають прибутку ні професійно, ні фінансово, за підсумками судового розгляду. Тобто в складі повинні бути особи, які вважаються неупередженими експертами. Особи, які мають тверді погляди на відносні переваги випробуваних втручань, як правило, вважатимуться непридатними для членства в DSMB. Запрошені приєднатися до комітету, як правило, повинні бути знайомі з або мати досвід проведення RCTS. Голова комітету неодмінно повинен мати такий досвід і в ідеалі повинен мати досвід попередньої служби на DSMB.

Розмір DSMB буде змінюватися залежно від розміру та складності судового розгляду та ймовірності того, що будь-яке з пробних втручань або процедур може завдати значної шкоди учасникам. Мінімальний розмір становить три, і рідко буває більше десяти членів, хоча DSMB великих багатоцентрових випробувань може наблизитися до цієї верхньої межі. Типовий склад DSMB викладено у вікні 7.2.

У багатонаціональних судових процесах зазвичай члени DSMB залучаються принаймні з деяких, якщо не всіх, країн, включених до судового розгляду. Незалежно від того, чи включені члени спільноти чи адвокати як члени (миряни), залежить від судових процесів. Включення таких членів може допомогти донести до DSMB перспективи досліджуваного населення. Такі члени не повинні бути учасниками судового розгляду, але членом може бути хтось із досліджуваним захворюванням або станом або близьким родичем такої особи. Наприклад, було прийнято включати таких осіб до випробувань вакцин проти ВІЛ, але практика різниться під час випробувань інших втручань, і часто неформальні члени не включаються.

Для «гучних» випробувань втручань або з процедурами дослідження, які можуть бути суперечливими або мати незвично високі ризики, DSMB може включати медичного етика, обізнаного в розробці, проведенні та інтерпретації клінічних випробувань.

Кожен, хто призначений до DSMB, повинен бути готовий дотримуватися суворої конфіденційності обговорень, які відбуваються в комітеті, та даних, до яких комітет може отримати доступ. Вони також можуть зажадати навчання, наприклад, принципам GCP. Такі тренування зараз широко доступні або в Інтернеті (що часто є безкоштовним), або віч-на-віч.

Як правило, члени DSMB не отримують виплати, але вони можуть бути відшкодовані за втрату заробітку, поїздки та інші витрати, понесені внаслідок членства в DSMB. Однак у деяких галузевих випробуваннях учасникам може бути сплачена плата за їхню участь.

Перед призначенням фізичної особи в DSMB важливо, щоб їм була надана можливість вивчити протокол судового розгляду, щоб вони повністю розуміли цілі судового розгляду і як він буде проводитися. Часто їм також буде надана можливість запропонувати зміни до протоколу, особливо пов'язані з такими питаннями, як звітність AE та правила зупинки судового розгляду. Ще раз важливо підкреслити, що їхні поради повинні йти спонсору та наглядовому комітету судового розгляду, а не безпосередньо слідчим.

Коробка 7.2 Типовий склад DSMB

• Принаймні один клініцист зі знанням досліджуваного захворювання.
• Біостатист, який знає про статистичні методи клінічних випробувань і, якщо проміжні аналізи повинні бути проведені, обізнаний про конкретні питання, пов'язані з послідовним аналізом даних випробувань.
• Принаймні один клініцист або вчений знайомий з видами досліджуваних втручань та їх можливими несприятливими наслідками.
• Інші, які приносять спеціальну експертизу до комітету, що стосується втручання або його застосування, такі як токсикологи, епідеміологи та клінічні фармакологи.

Одна людина може охопити більше однієї з цих областей майстерності.

4.3 Статут Ради з моніторингу даних та безпеки

У багатьох судових процесах спонсором складається конкретний «статут», який точно визначає технічне завдання та обов'язки членів DSMB. Статут повинен враховувати особливі потреби судового розгляду та питання, які він вирішує. Він повинен деталізувати відносини між DSMB та спонсором, слідчими, керівним комітетом, комітетами з етики та іншими особами, які несуть відповідальність у дослідженні. Він також дає детальну інформацію про те, як будуть організовані зустрічі, як часто вони відбуватимуться, скільки членів складають кворум, і як конфіденційні та неконфіденційні протоколи будуть вироблятися, розподілятися та надійно зберігатися до кінця судового розгляду. Всі члени ДСМБ будуть зобов'язані підписати статут під час їх призначення. Доступні вказівки щодо складання статуту DSMB (DAMOCLES Study Group, 2005).