21.7: Трансплантація та імунологія раку
- Page ID
- 1535
Цілі навчання
- Поясніть, чому типування крові важливо і що відбувається, коли при переливанні використовується невідповідна кров
- Опишіть, як проводиться типування тканин під час трансплантації органів та роль трансплантаційних препаратів проти відторгнення
- Покажіть, як імунна відповідь здатна контролювати деякі види раку та як ця імунна відповідь може бути посилена вакцинами проти раку
Імунні реакції на трансплантовані органи і на ракові клітини є важливими медичними питаннями. Завдяки використанню тканинних типуючих та противідторжних препаратів трансплантація органів та контроль імунної відповіді проти трансплантації досягли величезних успіхів за останні 50 років. Сьогодні ці процедури є звичайним явищем. Тканинне типування - це визначення молекул MHC в тканині, що підлягає трансплантації, щоб краще відповідати донору реципієнту. Імунна відповідь на рак, з іншого боку, була складнішою для розуміння та контролю. Хоча зрозуміло, що імунна система може розпізнавати деякі види раку та контролювати їх, інші, здається, стійкі до імунних механізмів.
резус-фактор
Еритроцити можна набирати на основі їх поверхневих антигенів. Група крові АВО, в якій особини мають тип A, B, AB або O відповідно до їх генетики, є одним із прикладів. Окремою антигенною системою, що спостерігається на еритроцитах, є резус-антиген. Наприклад, коли хтось є «позитивним», позитивний посилається на наявність резус-антигену, тоді як комусь, хто є «негативним», бракує цієї молекули.
Цікавий наслідок експресії резус-фактора спостерігається при еритробластозі плоду, гемолітичної хвороби новонародженого (рис.\(\PageIndex{1}\)). Це захворювання виникає, коли у матерів негативно на резус-антиген є множинні резус-позитивні діти. Під час народження першої резус-позитивної дитини мати робить первинну відповідь антитіл проти RH на клітини крові плода, які потрапляють в материнський кровотік. Якщо у матері є друга резус-позитивна дитина, антитіла IgG проти резус-позитивної крові, змонтовані під час цієї вторинної відповіді, перетинають плаценту і атакують кров плода, викликаючи анемію. Це є наслідком того, що плід генетично не ідентичний матері, і таким чином мати здатна наростити проти нього імунну відповідь. Дане захворювання лікується антитілами, специфічними для резус-фактора. Вони даються матері під час наступних пологів, знищуючи будь-яку плодову кров, яка може потрапити в її систему, і запобігаючи імунній відповіді.
Трансплантація тканин
Трансплантація тканин складніша, ніж переливання крові через дві характеристики молекул МНС. Ці молекули є основною причиною відторгнення трансплантата (звідси і назва «гістосумісність»). Полігенія MHC відноситься до множинних білків MHC на клітині, а поліморфізм MHC відноситься до множинних алелів для кожного окремого локусу MHC. Таким чином, в людській популяції існує безліч алелів, які можуть бути виражені (Таблиця і Таблиця). Коли донорський орган експресує молекули MHC, які відрізняються від реципієнта, останній часто монтує цитотоксичну реакцію Т-клітин на орган і відкидає його. Гістологічно, якщо біопсія трансплантованого органу виявляє масивну інфільтрацію Т-лімфоцитів протягом перших тижнів після трансплантації, це ознака того, що трансплантація, ймовірно, не вдасться. Відповідь являє собою класичну, і дуже специфічну первинну імунну відповідь Т-клітин. Що стосується медицини, то імунна відповідь при такому розкладі не приносить хворому зовсім ніякої користі і завдає значної шкоди.
| Часткова таблиця алелів людського MHC (клас I) | ||
|---|---|---|
| Ген | Кількість алелів | Кількість можливих білкових компонентів MHC I |
| A | 2132 | 1527 |
| Б | 2798 | 2110 |
| C | 1672 | 1200 |
| Е | 11 | 3 |
| F | 22 | 4 |
| Г | 50 | 16 |
| Часткова таблиця алелів людського МНС (клас II) | ||
|---|---|---|
| Ген | Кількість алелів | Кількість можливих білкових компонентів MHC II |
| ДРА | 7 | 2 |
| ДРБ | 1297 | 958 |
| DA1 | 49 | 31 |
| DQB1 | 179 | 128 |
| ДПА1 | 36 | 18 |
| DPB1 | 158 | 136 |
| ДМА | 7 | 4 |
| ДМБ | 13 | 7 |
| ДОА | 12 | 3 |
| ДОБ | 13 | 5 |
Імуносупресивні препарати, такі як циклоспорин А, зробили трансплантацію більш успішною, але відповідність молекул MHC все ще є ключовим. У людей існує шість молекул MHC, які показують найбільше поліморфізмів, три молекули класу I (A, B та C) та три молекули класу II під назвою DP, DQ та DR. Успішний трансплантат зазвичай вимагає відповідності між принаймні 3—4 з цих молекул, з більшою кількістю збігів, пов'язаних з більшим успіхом. Члени сім'ї, оскільки вони мають подібний генетичний фон, набагато частіше діляться молекулами MHC, ніж не пов'язані особи. Насправді через великі поліморфізми в цих молекулах MHC непов'язані донори знаходять лише через всесвітню базу даних. Однак система не є надійною, оскільки в системі недостатньо людей, щоб забезпечити органи, необхідні для лікування всіх пацієнтів, які потребують їх.
Одне захворювання трансплантації виникає при пересадках кісткового мозку, які використовуються для лікування різних захворювань, включаючи SCID і лейкемію. Оскільки клітини кісткового мозку, що трансплантуються, містять лімфоцити, здатні підсилювати імунну відповідь, і оскільки імунна відповідь реципієнта була знищена до отримання трансплантату, донорські клітини можуть атакувати тканини реципієнтів, викликаючи хворобу трансплантата проти господаря. Симптоми цього захворювання, які зазвичай включають висип і пошкодження печінки та слизової оболонки, є змінними, і були зроблені спроби стримувати захворювання, спочатку видаливши зрілі Т-клітини з донорського кісткового мозку перед його трансплантацією.
Імунні відповіді проти раку
Зрозуміло, що при деяких ракових захворюваннях, наприклад саркомі Капоші, здорова імунна система добре справляється з ними (рис.\(\PageIndex{2}\)). Це захворювання, яке викликається вірусом герпесу людини, майже ніколи не спостерігається у осіб з сильною імунною системою, таких як молоді та імунокомпетентні. Інші приклади раку, спричиненого вірусами, включають рак печінки, спричинений вірусом гепатиту В та рак шийки матки, спричинений вірусом папіломи людини. Оскільки ці останні два віруси мають вакцини для них, вакцинація може допомогти запобігти цим двом типам раку, стимулюючи імунну відповідь.
З іншого боку, оскільки ракові клітини часто здатні швидко ділитися та мутувати, вони можуть уникнути імунної відповіді, як це роблять певні збудники, такі як ВІЛ. Існує три етапи імунної відповіді на багато видів раку: ліквідація, рівновага та втеча. Елімінація відбувається, коли імунна відповідь спочатку розвивається до пухлиноспецифічних антигенів, специфічних для раку, і активно вбиває більшість ракових клітин, після чого настає період контрольованої рівноваги, протягом якого решта ракових клітин утримуються під контролем. На жаль, багато видів раку мутують, тому вони більше не виражають якихось специфічних антигенів, на які реагує імунна система, а субпопуляція ракових клітин уникає імунної відповіді, продовжуючи процес захворювання.
Цей факт призвів до великих досліджень, намагаючись розробити способи посилення ранньої імунної відповіді, щоб повністю усунути ранній рак і, таким чином, запобігти подальшому втечі. Одним із методів, який показав певний успіх, є використання вакцин проти раку, які відрізняються від вірусних і бактеріальних вакцин тим, що спрямовані проти клітин власного організму. Оброблені ракові клітини вводять онкологічним хворим, щоб посилити їх протиракову імунну відповідь і тим самим продовжити виживання. Імунна система має можливість виявляти ці ракові клітини і розмножуватися швидше, ніж ракові клітини, перебільшуючи рак так само, як це роблять для вірусів. Ракові вакцини були розроблені проти злоякісної меланоми, дуже смертельного раку шкіри та ниркової (ниркової) клітинної карциноми. Ці вакцини все ще знаходяться на стадії розробки, але деякі позитивні та обнадійливі результати були отримані клінічно.
Спокусливо зосередитись на складності імунної системи та проблемах, які вона викликає як негативні. Однак перевага імунітету набагато більша: користь залишитися в живих набагато переважує негативи, спричинені, коли система іноді йде наперекосяк. Працюючи на «автопілоті», імунна система допомагає підтримувати ваше здоров'я і вбивати хвороботворні мікроорганізми. Єдиний раз, коли ви дійсно пропустите імунну відповідь, коли вона не є ефективною і призводить до хвороби, або, як в крайньому випадку ВІЛ-захворювання, імунна система повністю зникла.
ПОВСЯКДЕННЕ З'ЄДНАННЯ
Як стрес впливає на імунну відповідь: зв'язки між імунною, нервовою та ендокринною системами організму
Імунна система не може існувати ізольовано. Адже вона повинна захищати весь організм від інфекції. Тому імунна система зобов'язана взаємодіяти з іншими системами органів, іноді складними способами. Тридцять років досліджень, присвячених зв'язкам між імунною системою, центральною нервовою системою та ендокринною системою, призвели до нової науки з громіздкою назвою психонейроімунологія. Фізичні зв'язки між цими системами відомі століттями: всі первинні і вторинні органи пов'язані з симпатичними нервами. Однак більш складним є взаємодія нейромедіаторів, гормонів, цитокінів та інших розчинних сигнальних молекул та механізм «перехресних перешкод» між системами. Наприклад, лейкоцити, включаючи лімфоцити і фагоцити, мають рецептори до різних нейромедіаторів, що виділяються асоційованими нейронами. Крім того, гормони, такі як кортизол (природно виробляється корою надниркових залоз) та преднізон (синтетичний), добре відомі своєю здатністю пригнічувати імунні механізми Т-клітин, отже, їх помітне використання в медицині як довгострокові протизапальні препарати.
Однією з налагоджених взаємодій імунної, нервової та ендокринної систем є вплив стресу на імунне здоров'я. У еволюційному минулому хребетних людини стрес був пов'язаний з реакцією боротьби чи втечі, значною мірою опосередкованою центральною нервовою системою та мозком надниркових залоз. Цей стрес був необхідний для виживання. Фізична дія бою або бігу, яке б тварина не вирішило, зазвичай так чи інакше вирішує проблему. З іншого боку, немає фізичних дій для вирішення більшості сучасних стресів, включаючи короткострокові стресові фактори, такі як здача іспитів та довгострокові стресові фактори, такі як безробітний або втрата чоловіка. Ефект стресу може відчути практично кожна система органів, і імунна система не виняток (табл.).
| Вплив стресу на системи організму |
| Системні | Захворювання, пов'язане зі стресом |
| Покривна система | Прищі, шкірні висипання, роздратування |
| Нервова система | Головні болі, депресія, тривожність, дратівливість, втрата апетиту, відсутність мотивації, зниження розумової працездатності |
| М'язова і скелетна системи | Біль у м'язах і суглобах, біль у шиї та плечах |
| Кровоносна система | Почастішання серцебиття, гіпертонія, підвищена ймовірність інфарктів |
| Травна система | Розлад шлунка, печія, біль у шлунку, нудота, діарея, запор, збільшення ваги або втрата |
| Імунна система | Пригнічена здатність боротися з інфекціями |
| Чоловіча репродуктивна система | Зниження вироблення сперми, імпотенція, зниження сексуального потягу |
| Жіноча репродуктивна система | Нерегулярний менструальний цикл, зниження сексуального потягу |
Свого часу передбачалося, що всі види стресу зменшують всі аспекти імунної відповіді, але останні кілька десятиліть досліджень намалювали іншу картину. По-перше, більшість короткочасних стресів не погіршує імунну систему у здорових людей достатньо, щоб призвести до більшої частоти захворювань. Однак люди похилого віку та ті, у кого пригнічені імунні реакції через захворювання або імунодепресивні препарати, можуть реагувати навіть на короткочасні стресові фактори, частіше хворіючи. Було встановлено, що короткочасний стрес відволікає ресурси організму на посилення вроджених імунних реакцій, які мають здатність діяти швидко і, здавалося б, допомагають організму краще підготуватися до можливих інфекцій, пов'язаних з травмою, яка може виникнути внаслідок обміну боротьбою чи втечею. Відведення ресурсів від адаптивної імунної відповіді, однак, викликає власну частку проблем у боротьбі з хворобою.
Хронічний стрес, на відміну від короткочасного стресу, може пригнічувати імунні реакції навіть у здорових дорослих людей. Придушення як вроджених, так і адаптивних імунних реакцій чітко пов'язане зі збільшенням деяких захворювань, як це видно, коли люди втрачають чоловіка або мають інші довгострокові стреси, такі як догляд за чоловіком зі смертельною хворобою або деменцією. Нова наука психонейроімунології, ще перебуваючи у відносному зародковому стані, має великий потенціал, щоб зробити захоплюючі досягнення в нашому розумінні того, як нервова, ендокринна та імунна системи розвивалися разом і спілкувалися один з одним.
Огляд глави
Переливання крові та трансплантація органів вимагають розуміння імунної відповіді для запобігання медичних ускладнень. Кров потрібно набирати так, щоб природні антитіла проти невідповідної крові не зруйнували її, завдаючи більше шкоди, ніж користі реципієнту. Пересаджені органи повинні бути узгоджені з їх молекулами MHC і, з використанням імуносупресивних препаратів, можуть бути успішними, навіть якщо точний збіг тканин не може бути зроблено. Ще одним аспектом імунної відповіді є його здатність контролювати та викорінювати рак. Хоча було показано, що це відбувається з деякими рідкісними видами раку та тими, що спричинені відомими вірусами, нормальна імунна відповідь на більшість видів раку недостатньо для контролю росту раку. Таким чином, вакцини проти раку, призначені для посилення цих імунних реакцій, демонструють обіцянку для певних видів раку.
Переглянути питання
Питання: Який з наступних термінів означає «багато генів»?
А. поліморфізм
Б. полігенія
С. поліпептид
D. множинні алелі
Відповідь: B
Питання: Чому ми маємо природні антитіла?
А. Ми не знаємо чому.
Б. несприйнятливість до бактерій навколишнього середовища
С. імунітет до трансплантацій
D. від клонального відбору
Відповідь: B
Питання: Який тип раку пов'язаний з ВІЛ-хворобою?
Саркома А.Капоші
Б. меланома
С. лімфома
D. нирково-клітинний рак
Відповідь: A
Питання: Як працює циклоспорин А?
А. пригнічує антитіла
Б. пригнічує Т-клітини
С. пригнічує макрофаги
D. пригнічує нейтрофіли
Відповідь: B
Питання: Яке захворювання пов'язане з трансплантацією кісткового мозку?
А. цукровий діабет I типу
Б. меланома
C. головний біль
D. хвороба трансплантата проти господаря
Відповідь: D
Питання критичного мислення
Питання: Опишіть, як стрес впливає на імунні реакції.
А. стрес викликає викид гормонів і активізацію нервів, що пригнічують імунну відповідь. Короткочасний стрес мало впливає на здоров'я і без того здорової людини, тоді як хронічний стрес дійсно призводить до збільшення захворювань у таких людей.
Посилання
Робінсон Дж., Містрі К, МакВільям Х, Лопес Р, Пархем П, Марш С.Г. Дослідження нуклеїнової кислоти. База даних IMGT/HLA [Інтернет]. 2011 [цитується 2013 квітня 1]; 39: D1171—1176. Доступно з: http://europepmc.org/abstract/MED/21071412
Робінсон Дж., Малік А, Пархем П, Бодмер Дж.Г., Марш С.Г. Тканинні антигени. База даних IMGT/HLA [Інтернет]. 2000 [цитується 2013 квітня 1]; 55 (3) :280—287. Доступно з: Europepmc.org/Автореферат/Med/10... Тівса2ЖВІМГ.6
Глосарій
- еритробластоз плода
- захворювання резус-фактор-позитивних новонароджених у резус-негативних матерів з множинними резус-позитивними дітьми; в результаті дії материнських антитіл проти крові плода
- хвороба трансплантата проти господаря
- при трансплантації кісткового мозку; виникає, коли пересаджені клітини монтують імунну відповідь проти реципієнта
- Полігенія MHC
- множинні гени MHC та їх білки, знайдені в клітині організму
- Поліморфізм MHC
- множинні алелі для кожного окремого місця MHC
- психонейроімунологія
- дослідження зв'язків між імунною, нервовою та ендокринною системами
- тканинний типування
- типування молекул MHC між реципієнтом і донором для використання в потенційній процедурі трансплантації