9.11: Проектування нових неорганічних протипухлинних препаратів
- Page ID
- 20052
1. Цілі
Хоча хіміотерапія зробила значний внесок у лікування раку, вплив цисплатина на рак яєчок є демонстраційним прикладом, раннє виявлення та хірургічне видалення всіх пухлинних тканин все ще залишаються кращим засобом боротьби з більшістю форм захворювання. Які кроки потрібно вжити, щоб розробити кращі хіміотерапевтичні засоби? Одна відповідь полягає в тому, щоб зрозуміти біохімічні механізми, які лежать в основі перетворення нормальних в неопластичні клітини, і атакувати хворобу на основі цих знань. Цінність такого підходу незаперечна, але він не повинен бути єдиним. Ми бачили, що cis - [Pt (NH 3) 2 Cl 2], простий 3-й ряд перехідно-металевий комплекс, що не містить атомів вуглецю, може суттєво сприяти хіміотерапії раку. Тільки цей приклад повинен привести нас до пошуку вдосконалених неорганічних препаратів на основі еволюціонуючих знань про механізм дії цис-DDP. Якими ж тоді повинні бути наші цілі? Три відповіді відразу очевидні. По-перше, нам потрібно знайти сполуки, які активні проти стійких клітин. Такі сполуки називаються «платиновими препаратами другого покоління», і є осередком великої діяльності у фармацевтичній промисловості. Їх розвитку сприятиме розуміння фундаментальної біохімії резистентності до ліків цисплатину, розробка комплексів для обходу механізмів клітинної резистентності. По-друге, повинен бути поліпшений спектр активності, який забезпечується так званими сполуками «третього покоління». Основні види раку товстої кишки, молочної залози та легенів ефективно не зменшуються хіміотерапією цисплатином. Нарешті, токсичність цисплатину часто обмежує дозу, і існує потреба в агентах з більшим хіміотерапевтичним співвідношенням індексу до токсичності. Деякі з цих цілей в кінцевому підсумку можуть бути досягнуті шляхом зміни способу доставки цисплатину, наприклад, шляхом інкапсуляції препарату в ліпосому, яка шукає пухлину, або приєднання його до тканинно-специфічного моноклонального антитіла. Нещодавно був зроблений великий крок у альтернативній доставці з розробкою класу пероральних платинових комплексів, які щойно вступили в клінічні випробування. 54 Ці комплекси є платиновими (IV) циклоалкіламіновими видами виду цис, транс, цис - [Pt (NH 3) (C 6 H 5 NH 2) (O 2 CCH 3) 2 Cl 2]. Перспективи досить хороші, що нові протипухлинні препарати платини та інших металів можуть бути розроблені в біонеорганічному хімічному підході до проблеми.
2. Стратегії розвитку наркотиків
а Чи можемо ми спиратися на наші знання про цисплатин?
Якщо розглядати, що відомо про молекулярному механізмі цисплатина, які властивості бажані при проектуванні нових металевих комплексів для випробувань? Молекули повинні бути досить стабільними, кінетрично і розчинними в біологічних рідинях, перетинати клітинну мембрану, ковалентно зв'язуватися з ДНК та пригнічувати функцію генів. Як описано раніше в цьому розділі глави, потужні методи тепер доступні для екранування сполук для цих властивостей за відносно короткий час. Але є додаткові фактори, необхідні для протипухлинної активності металопрепарату, вище і поза цими критеріями; транс-ДДП, врешті-решт, має всі п'ять перерахованих вище властивостей і не активний. Ймовірно, слід додати до переліку вимогу про те, щоб комплекс мав два замісно лабільних ділянки цис для внутрішньониткового зшивання сусідніх нуклеотидів ДНК; такий критерій, звичайно, виключив би молекули на кшталт транс-DDP. Нагадаємо, однак, що цис - [Pt (NH 3) 2 (4-x-py) CI] + комплекси (X = Br, Me) активні. Ці катіони мають п'ять властивостей, перерахованих вище, але, наскільки відомо в даний час, зв'язуються тільки монофункціонально з ДНК. Кільцевий фрагмент піридинового ковалентно прикріпленого атома платини може, можливо, інтеркалювати в сусідній міжбазовий парний сайт на ДНК, роблячи псевдоінтраструнний зшитий аддукт структурно схожим на структуру cis -DDp-D (PgPg). Потрібна додаткова інформація про ці активні монофункціональні катіони, перш ніж можна буде зробити будь-які тверді висновки. Тим не менш, корисно пам'ятати, що якби вимога двох заміщенно лабільних цис-лігандів була суворо дотримана, цей новий клас монофункціональних платинових комплексів не був би виявлений.
Інше обгрунтування розробки нових платинових або інших металевих протипухлинних препаратів може виникнути при кращому розумінні SSRP в механізмі дії цисплатину. Наприклад, якщо вони служать для захисту ураження цисплатином на ДНК від відновлення, то хотілося б розробити комплекси, які утворюють аддукти, які ще сильніше зв'язуються з очищеним білком. Сила цієї зв'язуючої взаємодії, будучи безтурботним відкриттям, безумовно, не може бути максимізована. Більш жорсткий SSRP-платинований комплекс ДНК вимагатиме використання меншої кількості платини і, таким чином, дозволить знизити токсичність.
b Чи є платина однозначно підходить?
З огляду на вищевказані критерії, платина - єдиний метал, який слід вибрати для подальшої розробки препарату? Відповідь на це питання «ймовірно, ні», але кілька моментів потрібно мати на увазі. Враховуючи припущення, що геометрія внутрішньожильного зшивання cis - [Pt (NH 3) 2 {d (GpG)}] була важлива для протипухлинної активності цисплатину, для зондування стереохімічних наслідків модифікації цієї структури були використані методи комп'ютерної графіки. 155 Додавання осьових хлоридів або водних лігандів у п'ятому та шостому координаційних положеннях для формування псевдооктаедричних аддуктів, наприклад, вводить кілька стеричних зіткнень з атомами гуанозина O6. Октаедричний комплекс, наприклад cis, cis, cis - [Pt (NH 3) 2 Cl 2 (OH) 2], двофункціонально координований з ДНК або не утворює внутрішньониткового d (GpG) зшивання або утворює аддукт структурно відрізняється від того, який зроблений цис-DDP. Цей октаедричний комплекс Pt (IV), відомий як «тетраплатин» у фармацевтичній промисловості, активний, але, як вважають, зменшується in vivo до платини (II) перед координацією з ДНК. 156 157 Ці міркування можуть означати, що найкращою стратегією розвитку неорганічних препаратів буде використання квадратно-планарних d 8 комплексів. Очевидно, що остаточних відповідей поки немає. Тим не менш, критерії, отримані з механізму досліджень дії цисплатину, є прекрасною відправною точкою для розробки нових протипухлинних металопрепаратів.
c Наскільки важливими є амінні ліганди?
Тут знову ж таки, відповідь не однозначна, але аміни (в тому числі NH 3), ймовірно, ідеально підходять ліганди для ковалентних ДНК-зв'язуючих комплексів металів. Навіть повністю інертні комплекси, такі як [Co (NH 3) 6] 3+, показують послідовність та переваги поліморфного зв'язування ДНК, 158 припускаючи, що зв'язки N-H орієнтуються на фосфатні та гетероциклічні атоми азоту в головній канавці, утворюючи взаємодію водню. Ця хімія є аналогом зв'язування і розпізнавання органічних амінів і поліамінів, таких як спермін і спермідин, нуклеїновими кислотами. Окрім амінів, слід враховувати гідрофобні канавки, що зв'язують та/або інтеркаліруючі ліганди, такі як о-фенантролін та його похідні. Молекули, такі як [Rh (DIP) 3] 3+, де DIP = 4,7-дифеніл-1,10пенантролін, зв'язуються з ДНК і виявилися корисними структурними зондами (Глава 8). Останні роботи показали, що [Rh (DIP) 2 Cl 2] + переважно зв'язується з послідовностями d (GpG), як цисплатин, хоча його протипухлинні властивості ще не досліджені. 159
3. Платинові протипухлинні препарати другого та третього покоління
Були зроблені поліпшення в порівнянні з цисплатином, особливо молекули карбоплатин (рис. 9.4), який є менш нефротоксичним і, як повідомляється, є ефективним у деяких пацієнтів, де хіміотерапія цисплатина не вдалася. Ці властивості надходять виключно з групи виходу дикарбоксилату, яка кінетично більш інертна до заміщення. Дослідження з моноклональними антитілами показали, що аддукти ДНК карбоплатину ідентичні тим, що утворюються цис-DDP. 117 Інші сполуки платини, які пройшли клінічні випробування, є близькими аналогами цис - [pTA 2 X 2], або тетраплатин, цис, цис- [pTA 2 X 2 Y 2], які підкоряються класичним відносинам структура-активність. Активність катіонних триамінів, цис - [Pt (NH 3) 2 LCI] CI, де L - піридин, заміщений піридин, піримідин або пурин, проти S180 асцитів і пухлин L1210 у мишей відкриває нове уявлення про можливі структури, які слід спробувати. Також було встановлено, що інтеркалаторно-зв'язаний комплекс АО-Пт (рис. 9.26) проявляє активність у системі асциту S180, що передбачає подальший клас комплексів, які можна було б вивчити. Пероральні сполуки, цис, транс, цис - [Pt (NH 3) (C 6 H 5 NH 2) (O 2 CCH 3) 2 Cl 2], виживають травний тракт, приймаються через слизову шлунково-кишкового тракту та метаболізуються в цис - [ Pt (NH 3) (C 6 H 5 NH 2) Cl 2], цисплатиновий аналог. 54 Таким чином, вони є ефективними про-препаратами, які можуть стати основним платиновим агентом у клінічному використанні. До цих останніх досягнень склалося загальне враження, що випадково найкращою виявленою сполукою була перша - цисплатин. Зараз є достатні підстави очікувати, що інноваційні експерименти призведуть до вдосконалення препаратів, маючи на увазі коментар, зроблений раніше (Розділ IV.G.), що для переміщення сполуки з лабораторного стенду в клініку можуть знадобитися стійкі індивідуальні зусилля протягом десятиліття.
4. Неплатинові протипухлинні металеві комплекси
a. м'які метали
Як згадувалося в розділі IVE, деякі сполуки Pd (II), Au (I), Rh (II) та Ru (II або III) були перевірені на протипухлинну активність, але на цій арені потрібно зробити набагато більше роботи. Більш високі курси обміну метал-лігандів Pd (II), ~10 5 швидше, ніж у Pt (Il), роблять ці комплекси потенційно більш токсичними, як показали деякі попередні дослідження на тварині. При використанні хелатних або металоорганічних комплексів, однак, цієї проблеми можна уникнути. Властивості Ru, Rh, і в меншій мірі Au амін і поліпіридинові комплекси, здавалося б, роблять їх привабливими кандидатами, і дійсно з'являється поновлений інтерес до цих молекул. 160 Неорганічні хіміки, зацікавлені в розробці лікарських засобів з цими металами, повинні створити союзи з біологічними колегами, обладнаними для проведення необхідного скринінгу тварин та розвивати власний досвід для культури клітин та пов'язаної з ними біохімічної роботи. Методи не все так складно, і насправді цікаво провести дослідження біологічних наслідків хімії металонаркотиків.
б Металоцени і металоценові дигалогени 36-37
Хоча такі комплекси, як [(C 5 H 5) 2 TiCl 2] поверхнево аналогічні цис-DDP, будучи потенційно біфункціональними зшиваючими агентами ДНК, їх гідролітичні реакції досить різні, щоб поставити під сумнів значення цього порівняння. Той факт, що протипухлинна активність була виявлена для цього зовсім іншого класу неорганічних сполук, однак, свідчить про те, що, можливо, біонеорганічні хіміки дослідили лише дуже малу вибірку можливих металопрепаратів.