Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

9: Метали в медицині

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    20010

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    Іони металів необхідні для багатьох критичних функцій людини. Дефіцит деяких іонів металів може призвести до захворювання. Відомі приклади включають перніціозну анемію, що виникає внаслідок дефіциту заліза, затримку росту, що виникає внаслідок недостатньої кількості цинку в їжі, та захворювання серця у немовлят через дефіцит міді. Здатність розпізнавати, розуміти на молекулярному рівні та лікувати захворювання, спричинені недостатньою функцією метал-іонів, є важливим аспектом медичної біонеорганічної хімії.

    Іони металів також можуть викликати токсичність у людини, класичними прикладами є отрути важких металів, такі як ртуть та свинець. Навіть іони основних металів можуть бути токсичними, коли вони присутні в надлишку; залізо є звичайною побутовою отрутою в Сполучених Штатах внаслідок випадкового прийому, як правило, дітьми, харчової добавки сульфату заліза. Розуміння біохімії та молекулярної біології природних механізмів детоксикації та проектування та застосування іонно-специфічних хелатних агентів для лікування перевантажень металів є двома компонентами другого основного аспекту нової науки, яка розвивається на межі біонеорганічної хімії та медицини.

    Менш відомим, ніж той факт, що іони металів потрібні в біології, є їх роль як фармацевтичних препаратів. Два основних препарати на основі металів, які не мають відомої природної біологічної функції, Pt (цисплатин) та Au (ауранофін), широко використовуються для лікування сечостатевих органів, пухлин голови та шиї та ревматоїдного артриту відповідно. Крім того, сполуки іонів радіоактивних металів, такі як 99m Tc, і комплекси парамагнітних металів, таких як Gd (III), зараз широко використовуються в якості візуалізаційних агентів для діагностики захворювань. Багато пацієнтів, які надійшли на ніч до лікарні в США, отримають ін'єкцію 99m Tc з'єднання для радіодіагностичних цілей. Проте, незважаючи на очевидний успіх металевих комплексів як діагностичних та хіміотерапевтичних засобів, мало фармацевтичних або хімічних компаній мають серйозні внутрішні дослідницькі програми, які стосуються цих важливих біонеорганічних аспектів медицини.

    У цій главі представлені три широкі аспекти металів у медицині: харчові потреби та захворювання, пов'язані з ними; токсичний вплив металів; і використання металів для діагностики та хіміотерапії. Кожна область обговорюється у формі опитування, при цьому увага звертається на ті проблеми, щодо яких існує суттєва хімічна інформація. Оскільки існує лише примітивне розуміння на молекулярному рівні основних біохімічних механізмів для більшості тем, ця сфера є важливою прикордонною областю біонеорганічної хімії. Основна увага цієї глави приділяється платиновому протираковому препарату цисплатин, який представлений як тематичне дослідження, що ілюструє сферу проблеми, масив застосовуваних методологій та прогрес, який може бути досягнутий у розумінні молекулярної основи одного, якщо вражаючого, металевого комплексу, що використовується в медицина сьогодні.

    ІІ. Дефіцит металів і хвороби 1

    1. Ефірні метали

    2. Анемія і залізо 2

    3. Причини і наслідки дефіциту цинку 4-6

    4. Дефіцит міді 7

    5. Резюме

    V. Платинові протиракові препарати: тематичне дослідження

    1. Історія відкриття 47

    2. Принципи, які лежать в основі розвитку наркотиків

      1. Стратегічні міркування
      2. Доклінічні та клінічні випробування 49
      3. Механізм досліджень дій

    3. Клінічна картина за цисплатином і карбоплатином 49,52

      1. Чуйні пухлини та комбінована хіміотерапія
      2. Проблеми обмеження дози; Токсикологія
      3. Фармакологія 49,52

    4. Біонеорганічна хімія платинових протипухлинних препаратів; Як вони можуть працювати?

      1. Реакції цис-DDP та спорідених сполук у водних, біологічних та інших середовищах
      2. Докази того, що ДНК є мішенню
      3. Аспекти зв'язування платини з ДНК
      4. Картування основних аддуктів цис- і транс-DDP на ДНК; специфічність послідовності
      5. Структура платино-ДНК комплексів
      6. Вплив структури ДНК на зв'язування платини
      7. Спекуляції про молекулярний механізм
      8. Спеціально платинова ДНК 154

    5. Дизайн нових неорганічних протипухлинних препаратів

      1. Цілі
      2. Стратегії розвитку наркотиків
      3. Платинові протипухлинні препарати другого та третього покоління
      4. Неплатинові протипухлинні металеві комплекси

    VI. Рестроспектива

    Теми, обговорювані в цьому розділі, допомагають розширити біонеорганічну хімію від предмета, який виник головним чином від спектроскопічного аналізу металевих центрів у білках, оскільки вони були унікально зручними функціональними групами, до дисципліни, де фундаментальні знання про функції металів та застосування металів як діагностичних та хіміотерапевтичних засобів робить важливий внесок у медицину. Як показує тематичне дослідження цисплатина, прогрес у розумінні того, як функціонують метали в хіміотерапії, може бути досягнутий лише спільними зусиллями багатьох дисциплін, включаючи синтетичну та фізичну неорганічну та органічну хімію, молекулярну та клітинну біологію, імунологію, фармакологію, токсикологію, і клінічна медицина. Хоча ми ще не дійшли того дня, коли хіміотерапевтичні засоби можуть бути раціонально розроблені зі знання молекулярного механізму, таке поняття не здається таким надуманим. Якщо нічого іншого, знання про фундаментальні біонеорганічні процеси, пов'язані з взаємодією метал-макромолекули, продовжуватимуть надзвичайно зростати завдяки зусиллям для досягнення цієї кінцевої мети.

    VII. Посилання

    1. Сігель, ред., Іони металів у біологічних системах, Деккер, вип. 14, 1982.
    2. Браун, Іони металів Біол. Сист. 14 (1982), 125.
    3. А. Д. Янг і Р.В. Нобл, Методи Ензимол. 76 (1981), 792.
    4. Фіппс, метали та метаболізм, Оксфордський університет Прес, 1976, стор. 63.
    5. Дж. пивовар, Іони металів Біол. Сист. 14 (1982), 57.
    6. Прасад А.С., Іони металів Біол. Сист. 14 (1982), 37.
    7. Дж. Дж. Соренсон, Іони металів Біол. Сист. 14 (1982), 77.
    8. Д. Вільямс, Вступ до біонеорганічної хімії, C. Томас, 1976, стор. 327.
    9. Довідка 8, стор. 371.
    10. Довідка 4, стор. 56.
    11. Довідка 8, стор. 372.
    12. К.Н. Реймонд і У.Л. Сміт, Структура. Склеювання 43 (1981), 159.
    13. Довідка 8, с. 366.
    14. Уолш та співавт., Фазеб 2 (1988), 124.
    15. Дж. Райт та ін. , Прога. Інорг. Хім. 38 (1990), 323.
    16. Дж. Хайманн, Л.М. Shewshuck, і К.Т. Уолш, адв. Inorg. Біохім. 8 (1990), 331.
    17. М.Дж. Мур та співавт., док. Хім. Рез. 23 (1990), 301.
    18. Довідка 8, стор. 363.
    19. Довідник I, том 10, 1980 р.
    20. Веттерхан К.Е. Дж. Колл. Токсикол. 8 (1989), 1275.
    21. Матіас і співавт. , Нукл. Мед. Біол. 15 (1988), 69.
    22. Йокояма та Х. Саджі, біол іонів металів. Сист. 10 (1980), 313.
    23. Р.К. старійшина і М.К. Едінс, Хім. Преподобний. 87 (1987), 1027.
    24. Дж. Домбровяк, адн. lnorg. Хім. 4 (1982), 70.
    25. Стаббе і Я.В. Козарич, хім. Преподобний. 87 (1987), 1107.
    26. Мірес і Т. Г. Вензель, акк. Хім. Рез. 17 (1984), 202.
    27. Лауфер Р.Б., Хім. Преподобний. 87 (1987), 901.
    28. Береза, Іони металів Біол. Сист. 14 (1982) ,257.
    29. С.Авіссар та ін., Природа 331 (1988), 440.
    30. Еспаньол і Д. Мота де Фрейтас, Inorg. Хім. 26 (1987), 4356.
    31. П.Ф. Уорлі та ін., Наука 239 (1988), 1428.
    32. Б. М. Саттон, у довідці 159, стор. 355.
    33. К.С. Даш і Х. Шмідбауер, Іони металів Біол. Сист. 14 (1982), 179.
    34. М.Дж. Клір і Дж. Хоешель, Bioinorg. Хім. 2 (1973), 187.
    35. Розенберг та ін., Природа 222 (1969), 385.
    36. П. Кепф-Майєр і Х.Копф, Хім. Реп. 87 (1987), 1137.
    37. П. Кепф-Майєр і Х. Склеювання 70 (1988), 105.
    38. Джей Х. Тоні, К.П. Брок, і Т. Дж. Маркс, Дж. Хім. Соц. 108 (1986), 7263.
    39. Бемерс-Прайс і П.Дж. Садлер, у довідці 41, стор. 527.
    40. Довідка 1, том 11, 1980 р.
    41. М.Ніколіні, ред., Платина та інші металеві координаційні сполуки в хіміотерапії раку, Nijhoff, 1988.
    42. Довідка 8, стор. 316.
    43. Довідка 4, стор. 60.
    44. Хінклі та А.І. , у довідці 159, стор. 421.
    45. D.D. Perrin і H. Stiinzi, Іони металів Біол. Сист. 14 (1982), 207.
    46. Хілл, М.Уикс, і Р.Ф. Сегіназі, Дж. мед. Хім. 33 (1990), 2767.
    47. Розенберг, Іони металів у біолі. 1 (1980), 1.
    48. Ліппард С.Дж., Наука 218 (1982), 1075.
    49. Розенберг, Іони металів Біол. Сист. 11 (1980), 127.
    50. Дж. М. Пасео і Дж. Робертс, Biochem. Фармакол. 23 (1974), 1345.
    51. Бартон і С.Дж. Ліппард, іони металів в біол. 1 (1980), 31.
    52. Льорер і Л.Х. Ейнхорн, Енн. Стажер. Мед. 100 (1984), 704.
    53. Борех Р.Ф., у довідці 41, с. 216.
    54. Л.Р. Келланд та ін. , Рак Рез. 52 (1992), 822.
    55. Хау-Грант і С.Дж. Ліппард, Іони металів Біол. Сист. 11 (1980), 63.
    56. Р. Фаггіані та ін. , Дж. Хім. Соц. 99 (1977), 777.
    57. Р. Фаггіані та ін. , Інорг. Хім. 16 (1977), 1192.
    58. Т. Г. Епплтон, 1. Р. Холл, і С.Ф. Ральф, у довідці 41, стор. 634.
    59. Лім М і Р.Б. Мартін, Дж. Нукл. Хім. 38 (1976), 1911.
    60. С.К. Маулдін та ін. , Рак Рез. 48 (1988), 5136.
    61. Сундквіст та ін., Inorg. Хім. 26 (1987), 1524.
    62. Хардер і Б. Розенберг, Int. Рак Дж. 6 (1970), 207.
    63. Дж. Хаул і Г.Р. Гейл, Biochem. Фармакол. 19 (1970), 2757.
    64. Реслова С.М., Хім. -Біол. Взаємодіяти. 4 (1971), 66.
    65. С.Реслова-Василукова, в Т.А. Коннорс та Джей Джей Робертс, ред., Останні результати дослідження раку, Springer, 1974, стор. 105.
    66. Дж. Робертс і А.Дж. Томсон, Prog. Нукл. Кислоти Рез. мол. Біол. 22 (1979), 71.
    67. Д. П. Банкрофт, К. А. Лепре, і С.Дж. Ліппард, Дж. Хім. Соц. 112 (1990), 6860.
    68. ДЖ.-П. Маке, Ж.-Л. Бутур, і Н.П. Джонсон, у довідці 159, стор. 75.
    69. Джонсон та ін., Джей Ам. Хім. Соц. 107 (1985), 6376.
    70. Р.Б. Чіккареллі, неопубліковані результати.
    71. J. C. Карадонна і С.Дж. Ліппард, Inorg. C поділом. 27 (1988), 1454.
    72. Інагакі та Ю.Кідані, Інорг Дж. Біохім. 11 (1979), 39.
    73. Б.К. Тео та ін. , Дж. Хім. Соц. 100 (1978), 3225.
    74. Ушай Г.М., кандидатська дисертація, Колумбійський університет, 1984.
    75. А. Б. Робінс і М.О. Ліч, Лікування раку. Реп. 67 (1983), 245.
    76. Бедфорд та ін. , Рак Рез. 48 (1988), 3019.
    77. Бауер та ін. , Біохімія 17 (1978), 1060.
    78. Філіпський та ін., Наука 204 (1979), 181.
    79. Костелло К.М., Костелло, і С.Дж. Ліппард, Біохімія 29 (1990), 2102.
    80. Ремберс, в протипухлинні засоби, Wiley, 1984; стор. 83.
    81. Шерман С.Е. і С.Дж. Ліппард, Хім. Реп. 87 (1987), 1153.
    82. ДЖ.-П. Маке і Т. Теофанід, Bioinorg. Хім. 5 (1975), 59.
    83. D.M. L. Гудгейм та ін. , Біохім. Біофіси. Акта 378 (1975), 153.
    84. Л.А. Цвеллінг та ін. , Рак Рез. 38 (1978), 1762.
    85. Цикареллі та ін., Біохімія 24 (1985), 7533.
    86. С.Дж. Ліппард і Дж. Хоешель, Proc. Наталь. Акад. Науково-проф. США 76 (1979), 6091.
    87. Коен та співавт., Наука 203 (1979), 1014.
    88. Ліппард С.Дж., Док. Хім. Рез. 11 (1978), 211.
    89. Хау-Грант та ін., Біохімія 15 (1976), 4339.
    90. ДЖ.-Л. Бутур і Ж.-П. Маке, Євро. Біохімія 78 (1977), 455.
    91. Ж.-П Макке і Ж.-Л. Бутур, Біохімія 60 (1978), 901.
    92. С.Ф. Беллон і С.Дж. Ліппард, Біофіс. Хім. 35 (1990), 179.
    93. Дж. Райс і Аі. , Проц. Наталь. Акад. Науково-проф. США 85 (1988), 4158.
    94. Ч.-М. Ву та Д.М. Кротерс, Природа 308 (1984), 509.
    95. С.Ф. Беллон, Дж. Коулман, і С.Дж. Ліппард, Біохімія 30 (1991), 8026.
    96. Хайгер-Бернайс, Дж. Ессігманн, і С.Дж. Ліппард, Біохімія 29 (1990), 8461.
    97. Дж. Робертс та ін. , у довідці 41, стор. 16.
    98. М. Ф. Пера, К.Дж. Ролінгс, і Джей Дж. Робертс, Хім. -Біол. Взаємодіяти. 37 (1981), 245.
    99. Фіхтінгер-Шепман та ін. , у довідці 41, стор. 32.
    100. D. J. Beck та ін., Нуклеїнові кислоти Res. 13 (1985), 7395.
    101. J.D. Пейдж та ін. , Біохімія 29 (1990), 1016.
    102. Г.А. Курт, NJ Clendeninn, і Б.А. Chabner, лікування раку. Реп. 68 (1984), 87.
    103. W. H. Деджонг та ін. , Рак Рез. 43 (1983), 4927.
    104. Істман і Н.Шульте, Біохімія 27 (1988), 4730.
    105. А. Істман та ін. , у довідці 41, стор. 178.
    106. Ріхон В.М., Шульте Н. та Істман, Рак Рес. 47 (1987), 2056.
    107. Б. А. Донахью та ін. , Біохімія 29 (1990), 5872.
    108. Стоун, А.Д. Кельман, і Ф.М. Сінекс, Дж. Мол. Біол. 104 (1976), 793.
    109. Стоун, А.Д. Кельман, і Ф.М. Сінекс, Природа 251 (1974), 736.
    110. Г.М. Ушай, Т.Д. Тулліус, і С.Дж. Ліппард, Біохімія 20 (1981), 3744.
    111. Т. д. Тулліус і С.Дж. Ліппард, Дж. Хім. Соц. 103 (1981), 4620.
    112. Б. Ройер-Покора, Л.К. Гордон, і W. A. Haseltine, Нуклеїнові кислоти Res. 9 (1981), 4595.
    113. Пуар'є та ін. , Проц. Наталь. Акад. Наука США 79 (1982), 6443.
    114. Ліппард та ін., Біохімія 22 (1983), 5165.
    115. Рід і співавт., Дж. Клін. Інвестуйте. 77 (1986), 545.
    116. Пуар'є та ін. , Навколишнє середовище. Здоров'я Персп. 62 (1985), 49.
    117. Сундквіст, С.Дж. Ліппард, і Б.Д. Столлар, Proc. Наталь. Акад. Науково-проф. США 84 (1987), 8225.
    118. Істман, Біохімія 25 (1986), 3912.
    119. Фіхтінгер-Шепман та ін. , Біохімія 24 (1985), 707.
    120. Фіхтінгер-Шепман та ін. , Хім. -Біол. Взаємодіяти. 55 (1975), 275.
    121. А.К., Плойеталь., Канцерогенез 6 (1985), 561.
    122. Фіхтінгер-Шепман та співавт., Рак Рез. 47 (1987), 3000.
    123. Дж. Деван, Дж. Хім. Соц. 106 (1984), 7239.
    124. Т. В., Хамблі, Дж. Соц. Хім. Ком. (1988), 221.
    125. Дж.Х. ден Хартог та ін. , Біомол Дж. Структура. Динамо. 2 (1985), 1137.
    126. Б. ван Хемелрік та співавт., Biochem. Біофіси. Рез. Ком. 138 (1986), 758.
    127. Л.С. Холліс та ін. , у довідці 41, стор. 538.
    128. Р.М. Вінг та ін. , ЕМБО 3 (1984), 1201.
    129. Рубін, М.Сабат, і М. Сундаралінгам, Нуклеїнові кислоти Res. 11 (1983), 6571.
    130. Шерман С.Е. та ін. Наука 230 (1985), 412.
    131. Г. Адміраал та ін. , Дж. Хім. Соц. 109 (1987), 592.
    132. С.Ф. Беллон, Т. Такахара, і С.Дж. Ліппард, неопубліковані результати.
    133. Козелка та співавт., Біополімери 26 (1987), 1245.
    134. Ліпперт Б., Прог, Inorg. Хім. 37 (1989), 1.
    135. Пінто і С.Дж. Ліппард, Proc. Наталь. Акад. Науково-проф. США 82 (1985), 4616.
    136. Лепре, К.Г. Строткамп, і С.Дж. Ліппард, Біохімія 26 (1987), 5651.
    137. Д. Гібсон і С.Дж. Ліппард, Inorg. Хім. 26 (1987), 2275.
    138. Дж. Л. ван дер Веер та ін. , Дж. Хім. Соц. 108 (1986), 3860.
    139. C. А. Лепре та ін., неопубліковані результати.
    140. Зенгер, Принципи структури нуклеїнових кислот, Springer, 1984.
    141. Б. Малфой, Хартман, і М. Ленг, Нуклеїнові кислоти Res. 9 (1981), 5659.
    142. Т. д. Тулліус і С.Дж. Ліппард, прок. Наталь. Акад. Науково-проф. США 79 (1982), 3489.
    143. Б.Е. Боулер і С.Дж. Ліппард, Біохімія 25 (1986), 3031.
    144. Баулер, кандидатська дисертація, Массачусетський технологічний інститут, 1987.
    145. Дж.-М Малінге, Шварц Шварц і М. Ленг, Нуклеїнові кислоти Res. 15 (1987), 1779.
    146. Сундквіст та ін. , Дж. Хім. Соц. 112 (1990), 1590.
    147. Сундквіст та ін., Дж. Хім. Соц. 110 (1988) ,8559.
    148. Д.П. Банкрофт та ін., Дж. Хім. Соц., в пресі.
    149. Комесс К.М., Біохімія 25 (1992), 3975.
    150. С.Л. Брун, Дж.Х. Тоні, і С.Дж. Ліппард, прог. Інорг. Хім. 38 (1990), 477.
    151. Санкар і Г.Б. Санкар, Анну. Преподобний Біохім. 57 (1988), 29.
    152. Джей Х. Тоні та ін., Proc. Наталь. Акад. Науково-проф. США 86 (1990), 8328; С.Л. Брун та ін. , Проц. Наталь. Акад. Науково-проф. США 89 (1992), 2307; П.М. Піл і С.Дж. Ліппард, Наука 256 (1992), 234.
    153. Браун, П.Дж. Келлетт, і С.Дж. Ліппард, Наука 261 (1993), 603.
    154. Насер Л.Дж. та ін. , Біохімія 27 (1988), 4357.
    155. Шерман і співавт., Дж. Хім. Соц. 107 (1988), 7368.
    156. Ротондо та ін. , Пухлина 69 (1983), 31.
    157. Брабек О.В., Врана О.І., Клейнвахтер, Студія Біофіс. 114 (1986), 199.
    158. Г.Е. слива і В.А. Блумфілд, Біополімери 27 (1988), 1045.
    159. Дж.К. Бартон, Хім. англ. Новини 66 (26 вересня 1988 р.), 30.
    160. Ліппард, Платина, Золото. та інші хіміотерапевтичні агенти металів, Американське хімічне товариство, 1983.
    161. Сундквіст і С.Дж. Ліппард, коорд. Хім. Отд. 100 (1990), 293.
    162. Я вдячний Фонду Олександра фон Гумбольдта за премію старшого науковця США, Массачусетський технологічний інститут за час відпустки у відпустку, та професору д-ру Геррманну та К. Вігардту за їхню гостинність, всі з яких були важливими для підготовки першого проекту цієї глави протягом весни 1988 року. Я дуже ціную допомогу від наступних осіб: Девісон, за надання рис. 9.2, і D. L. Bancroft, S. F Bellon, S.L. Bruhn, J.N. Burstyn, K.M. Comess, GB Jameson, C. A. Lepre, і J.T. Toney для критичного коментування рукопису. Я також дякую М.Мейсону за те, що він набрав перший проект.

    Дописувачі та атрибуція

    • Стівен Ліппард (Массачусетський технологічний інститут, факультет хімії)

    Мініатюра: Цисплатин,\(PtCl_2(NH_3)_2\) Атом платини з чотирма лігандами. Зображення, що використовується з дозволу (суспільне надбання; Benjah-BMM27).