16.6: Рак та регуляція генів

Рак не є єдиним захворюванням, але включає в себе безліч різних захворювань. У ракових клітині мутації змінюють контроль клітинного циклу, і клітини не припиняють рости, як зазвичай. Мутації також можуть змінювати швидкість росту або прогресування клітини через клітинний цикл. В результаті клітини можуть безперешкодно прогресувати по клітинному циклу, навіть якщо в клітині існують мутації і її ріст повинен бути припинений.

Рак: хвороба зміненої експресії генів

Рак можна охарактеризувати як захворювання зміненої експресії генів. Є багато білків, які включаються або вимикаються (активація генів або глушіння генів), які різко змінюють загальну активність клітини. Ген, який нормально не експресується в цій клітині, може бути включений і виражений на високих рівнях. Це може бути результатом мутації генів або змін будь-якого рівня регуляції генів (епігенетична, транскрипція, посттранскрипція, переклад або посттрансляція).

Зміни епігенетичної регуляції, транскрипції, стабільності РНК, трансляції білка та посттрансляційного контролю можуть бути виявлені при раку. Хоча ці зміни не відбуваються одночасно в одному раку, зміни на кожному з цих рівнів можуть бути виявлені при спостереженні раку в різних місцях у різних людей. Тому зміни ацетилювання гістонів (епігенетична модифікація, яка призводить до глушіння генів), активація факторів транскрипції фосфорилювання, підвищення стабільності РНК, посилення поступального контролю та модифікація білка можуть бути виявлені в певний момент у різних ракових клітині. Вчені працюють над тим, щоб зрозуміти загальні зміни, які породжують певні види раку, або як модифікація може бути використана для знищення пухлинної клітини.

Гени супресорів пухлини, онкогени та рак

У нормальних клітині деякі гени функціонують, щоб запобігти надлишковому, невідповідному росту клітин. Це гени супресорів пухлини, які активні в нормальних клітині, щоб запобігти неконтрольованому росту клітин. У клітині багато генів-супресорів пухлини. Найбільш вивченим геном супресора пухлини є р53, який мутується у понад 50 відсотків усіх типів раку. Сам білок p53 функціонує як фактор транскрипції. Він може зв'язуватися з сайтами в промоторах генів, щоб ініціювати транскрипцію. Тому мутація p53 при раку різко змінить транскрипційну активність його генів-мішеней.

Протоонкогени є позитивними регуляторами клітинного циклу (їх нормальна функція полягає в тому, щоб дозволити клітинному циклу прогресувати через контрольні точки). При мутації протоонкогени можуть стати онкогенами і викликати рак. Надмірна експресія онкогена може призвести до неконтрольованого росту клітин. Це пов'язано з тим, що онкогени можуть змінювати транскрипційну активність, стабільність або трансляцію білка іншого гена, який прямо або опосередковано контролює ріст клітин.

Рак та епігенетичні зміни

Заглушення генів за допомогою епігенетичних механізмів також дуже поширене в ракових клітині. Існують характерні модифікації гістонових білків і ДНК, які пов'язані з глушеними генами. У ракових клітині ДНК в області промоторів глушених генів метилюється на залишках ДНК цитозину на островах CpG. Білки гістону, які оточують цю область, не мають модифікації ацетилювання, яка присутня, коли гени експресуються в нормальних клітині. Ця комбінація метилювання ДНК та деацетилювання гістонів (епігенетичні модифікації, що призводять до глушіння генів) зазвичай зустрічається при раку. Коли відбуваються ці модифікації, ген, присутній у цій хромосомній області, замовчується. Все частіше вчені розуміють, як змінюються епігенетичні зміни при раку. Оскільки ці зміни є тимчасовими і можуть бути скасовані - наприклад, запобігаючи дії білка гістон-деацетилази, який видаляє ацетильні групи, або ферментами ДНК-метилтрансферази, які додають метильні групи до цитозинів в ДНК-можна розробити нові препарати та нові методи лікування, щоб скористатися перевагами оборотний характер цих процесів. Дійсно, багато дослідників перевіряють, як замовчений ген може бути включений назад в раковій клітині, щоб допомогти відновити нормальні моделі росту.

Вважається, що гени, що беруть участь у розвитку багатьох інших захворювань, починаючи від алергії до запалення і закінчуючи аутизмом, регулюються епігенетичними механізмами. Оскільки наші знання про те, як контролюються гени, поглиблюються, з'являться нові способи лікування таких захворювань, як рак.

Рак і транскрипційний контроль

Зміни клітин, що породжують рак, можуть вплинути на транскрипційний контроль експресії генів. Мутації, що активують транскрипційні фактори, такі як підвищене фосфорилювання, можуть збільшити зв'язування фактора транскрипції з місцем його зв'язування в промоутері. Це може призвести до посилення транскрипційної активації цього гена, що призводить до модифікованого росту клітин. Крім того, мутація в ДНК промотора або енхансера може збільшити зв'язуючу здатність фактора транскрипції. Це також може призвести до збільшення транскрипції та аберрантної експресії генів, що спостерігається в ракових клітині.

Дослідники досліджували, як контролювати транскрипційну активацію експресії генів при раку. Визначення того, як транскрипційний фактор зв'язується, або шлях, який активує там, де ген може бути вимкнений, призвело до нових препаратів та нових способів лікування раку. При раку молочної залози, наприклад, багато білків надмірно виражені. Це може призвести до посилення фосфорилювання ключових факторів транскрипції, що збільшують транскрипцію. Одним з таких прикладів є надмірна експресія рецептора епідермального фактора росту (EGFR) у підмножині раку молочної залози. Шляхи EGFR активують багато протеїнкіназ, які, в свою чергу, активують багато факторів транскрипції, які контролюють гени, що беруть участь у зростанні клітин. Розроблені і використовуються для лікування цих видів раку нові препарати, що перешкоджають активації ЕГФР.

Рак і посттранскрипційний контроль

Зміни в посттранскрипційному контролі гена також можуть призвести до раку. Останнім часом кілька груп дослідників показали, що специфічні види раку змінили експресію мікроНК. Оскільки miRNA зв'язуються з 3′ UTR молекул РНК, щоб погіршити їх, надмірна експресія цих мікроНК може бути згубною для нормальної клітинної активності. Занадто багато мікроНК може різко зменшити популяції РНК, що призводить до зниження експресії білка. Кілька досліджень продемонстрували зміну популяції miRNA при конкретних типах раку. Виявляється, що підмножина мікроНК, виражена в клітині раку молочної залози, досить сильно відрізняється від підмножини, вираженої в ракових клітині легенів або навіть від нормальних клітин молочної залози. Це говорить про те, що зміни активності miRNA можуть сприяти зростанню клітин раку молочної залози. Ці типи досліджень також припускають, що якщо деякі мікроНК конкретно виражені лише в ракових клітині, вони можуть бути потенційними мішенями для наркотиків. Тому можна було б припустити, що нові препарати, які вимикають експресію miRNA при раку, можуть бути ефективним методом лікування раку.

Рак і перекладаць/Посттрансляційний контроль

Існує багато прикладів того, як поступальні або посттрансляційні модифікації білків виникають при раку. Різноманітні модифікації можуть бути знайдені в ракових клітині, які викликають ефекти, які варіюються від збільшення трансляції білка до змін фосфорилювання білка до альтернативних варіантів зрощування білка. Майте на увазі, що поступальний контроль призведе до кількості білка, який перекладається, тоді як посттрансляційний контроль призведе до кількості активного або модифікованого білка, знайденого в клітині.

Приклад того, як експресія альтернативної форми білка може мати різко різні результати, видно в клітині раку товстої кишки. Білок С-фліп, білок, який бере участь в опосередкуванні шляху загибелі клітин, буває двох форм: довга (C-flipl) і коротка (С-сальто). Обидві форми, як видається, беруть участь у ініціюванні контрольованих механізмів загибелі клітин у нормальних клітині. Однак у клітині раку товстої кишки експресія довгої форми призводить до збільшення росту клітин замість загибелі клітин. Зрозуміло, що вираження неправильного білка різко змінює функцію клітин і сприяє розвитку раку.

Нові препарати для боротьби з раком: цілеспрямована терапія

Вчені використовують те, що відомо про регуляцію експресії генів в хвороботворних станах, включаючи рак, для розробки нових способів лікування та запобігання розвитку захворювання. Багато вчених розробляють препарати на основі шаблонів експресії генів всередині окремих пухлин. Ця ідея про те, що терапія та ліки можуть бути адаптовані до людини, породила область персоналізованої медицини. При підвищеному розумінні регуляції генів та генної функції ліки можуть бути розроблені спеціально для націлювання на хворі клітини, не завдаючи шкоди здоровим клітинам. Деякі нові ліки, які називаються цілеспрямованою терапією, використовували надмірну експресію конкретного білка або мутацію гена для розробки нового препарату для лікування захворювань. Одним з таких прикладів є використання препаратів рецепторів проти EGF для лікування підмножини пухлин раку молочної залози, які мають дуже високий рівень білка EGF. Безсумнівно, буде розроблено більш цілеспрямовану терапію, оскільки вчені дізнаються більше про те, як зміни експресії генів можуть спричинити рак.

Посилання

Якщо не зазначено інше, зображення на цій сторінці ліцензуються відповідно до CC-BY 4.0 OpenStax.

OpenStax, Концепції біології. OpenStax CNX. 3 січня 2017 року. https://cnx.org/contents/GFy_h8cu@10...ene-Regulation