12.1: Рак взагалі

Рак - це неконтрольована проліферація клітин. У одних швидкість швидка; у інших повільна; але у всіх ракових захворюваннях клітини ніколи не припиняють ділитися. Це відрізняє рак - злоякісні пухлини - від доброякісних новоутворень, таких як родимки, де їх клітини з часом припиняють ділитися (зазвичай). Ще важливіше, що доброякісні нарости відрізняються від злоякісних тим, що не виробляють метастазів; тобто вони не висівають нових наростів в інших місцях організму.

Раки - клони. Скільки б трильйонів клітин не було присутнє в раку, всі вони походять від однієї родової клітини. Докази: Хоча нормальні тканини жінки є мозаїкою клітин, в яких одна Х-хромосома або інша інактивована, всі її пухлинні клітини - навіть якщо з декількох ділянок - мають однакову Х-хромосому інактивовану.

Ракові захворювання починаються як первинна пухлина. Більшість (може бути, всі) солідні пухлини скидають клітини в лімфу і кров. Більшість з них не мають потенціалу для розвитку в пухлини. Однак деякі з пролитих клітин здатні зайняти місце проживання та встановлювати вторинні пухлини - метастази - в інших місцях тіла. Ці метастази, а не первинна пухлина, - це те, що зазвичай вбиває пацієнта.

Ракові клітини зазвичай менш диференційовані, ніж нормальні клітини тканини, де вони виникли. Багато людей відчувають, що це відображає процес дедиференціації, але я сумніваюся в цьому. Швидше за все, накопичуються докази того, що рак виникає в клітинах-попередниках - стовбурових клітинах-попередниках або «клітинах-попередниках» - тканини: клітині, які діляться мітозом, виробляють дочірні клітини, які ще не повністю диференційовані.

Рак - це неконтрольована проліферація клітин.

Рак - генетичне захворювання

Малюнок 12.1.1 Мутація генів раку

Що, ймовірно, відбувається:

• Одна клітина - можливо, стовбурова клітина дорослої людини або клітина-попередник - в тканині страждає мутацією (червоною лінією) в гені, який бере участь у клітинному циклі, наприклад, онкогені або ген-супресорі пухлини.
• Це призводить до надання цій клітині невелику перевагу росту над іншими ділильними клітинами в тканині.
• Коли ця клітина розвивається в клон, деякі, якщо її нащадки зазнають іншої мутації (червоної лінії) в іншому гені клітинного циклу.
• Це ще більше дерегулює клітинний цикл цієї клітини та її нащадків.
• Зі збільшенням швидкості мітозу в цьому клоні шанси на подальше пошкодження ДНК збільшуються.
• Зрештою, відбулося стільки мутацій, що зростання цього клону стає абсолютно нерегульованим.
• Результат: повноцінний рак. (Генетичний аналіз виявляє в середньому 63 мутації при раку підшлункової залози; майже стільки ж у одного типу раку мозку дорослого, але лише 11 соматичних мутацій у випадку раку мозку у дитини.)
• Секвенування зразків з декількох областей первинної пухлини, а також з деяких її метастазів виявляє різну колекцію мутацій від зразка до зразка. Ця знахідка підкріплюється секвенуванням генома окремих клітин з однієї пухлини, кожна з яких показує унікальну закономірність спільних і унікальних мутацій. (Здатність послідовності генома однієї клітини виявляє, що навіть нормальні клітини у дорослої людини накопичили набір соматичних мутацій, що відрізняється від клітини до клітини. Однак швидкість соматичних мутацій у цих нормальних клітині становить лише четверту частину від швидкості розвитку ракових клітин.)

Тож, незважаючи на те, що всі злоякісні клітини раку походять від однієї вихідної клітини - і, отже, є членами одного клону - вони більше не є генетично ідентичними. У міру розвитку пухлини її різні клітини розвивають різноманітні додаткові мутації, і вони породжують «субклони» різного ступеня злоякісності з різним

• схильність до метастазування;
• сприйнятливість до лікування протипухлинними препаратами;
• схильність до рецидивів після здавалося б успішної терапії.

Ці висновки повинні стимулювати повторне обстеження використання хіміотерапії.

• Хоча хіміотерапія може знищити домінантні субклони в пухлині, є докази того, що вона також надає селективний тиск для розширення більш злоякісних, раніше незначних, субклонів.
• Більшість хіміотерапевтичних агентів пошкоджують ДНК, тому, вбиваючи деякі клітини, вони підвищать швидкість мутації в будь-яких вижили клітинам, можливо, заохочуючи зростання ще більш злоякісних субклонів.

Докази: У групі пацієнтів з хронічним лімфолейкозом ті, хто отримував хіміотерапію, виживали коротші терміни, ніж ті, які цього не робили.

Ракові стовбурові клітини

Стовбурові клітини - це клітини, які діляться мітозом, утворюючи або дві стовбурові клітини, збільшуючи таким чином розмір «пулу» стовбурових клітин, або одну дочку, яка продовжує диференціюватися, і одна дочка, яка зберігає свої властивості стовбурових клітин. Зростає кількість доказів того, що більшість клітин при лейкемії, молочної залози, мозку, шкіри, яєчників та раку товстої кишки не здатні розмножуватися з-під контролю (і метастазувати). Тільки ті члени клону, які зберігають свої стовбуроподібні властивості (~ 2,5% клітин пухлини товстої кишки), можуть це зробити.

У цьому є певна логіка. Більшість термінально-диференційованих клітин мають обмежений потенціал ділитися мітозом і, рідко проходячи через S-фазу клітинного циклу, обмежені у своїй здатності накопичувати нові мутації, які привертають до того, щоб стати раковими. Крім того, вони часто мають короткий термін життя - усуваються апоптозом (наприклад, лімфоцитами) або скидаються з тканини (наприклад, епітеліальні клітини товстої кишки). Пул стовбурових клітин для дорослих, навпаки, є довгожителем, і його члени мають багато можливостей для отримання нових мутацій, оскільки вони виробляють диференційованих дочок, а також дочок, які підтримують пул стовбурових клітин.

рак товстої кишки

• Починається з розвитку поліпів в епітелії товстої кишки. Поліпи - це доброякісні нарости.
• З плином часу поліпи можуть збільшуватися.
• У якийсь момент всередині поліпів можуть з'явитися гнізда злоякісних клітин
• Якщо поліп не видалити, частина цих злоякісних клітин вирветься з первинної пухлини і метастазуватися по всьому організму.

Малюнок 12.1.2 рак товстої кишки

Дослідження клітин на самій ранній, поліп-стадії, виявляє, що в них міститься одна або дві мутації, пов'язані з раком. Часто до них відносяться

• делеція здорової копії гена APC (деноматозний p olyposis c oli) на хромосомі 5, залишаючи після себе мутантну копію цього гена-супресора пухлини

  Два результати:

  1. Однією з функцій генного продукту APC є руйнування фактора транскрипції β-катеніну, тим самим запобігаючи його включенню генів, які змушують клітину ділитися. При відсутності або дефектному протеїні APC нормальні гальма на поділ клітин знімаються.
  2. Ще одна функція білка APC полягає в тому, щоб допомогти прикріпити мікротрубочки мітотичного веретена до кінетохорів хромосом. При відсутності або дефектного продукту APC доступні хромосоми втрачаються від веретена, що виробляє анеуплоїдне потомство.
• мутантний онкоген (часто РАС).
• делеція та/або мутація гена супресора пухлини p53

Малюнок 12.1.3 Рівень смертності від раку в США

Графік також пояснює, чому рак став такою поширеною причиною смерті протягом двадцятого століття. Це, мабуть, має дуже мало спільного з впливом хімічних речовин сучасного життя і все, що пов'язано з підвищеною довговічністю, яка була такою чудовою особливістю 20 століття. Населення, члени якого все частіше переживають нещасні випадки та інфекційні захворювання, - це населення, все більше засуджене на смерть від таких «органічних» захворювань, як рак.

Причини раку

Раки викликані

• все, що пошкоджує ДНК; це все, що є мутагенним
  • випромінювання, здатне проникати в ядро і взаємодіяти з ДНК
  • хімічні речовини, які можуть проникнути в ядро і пошкодити ДНК. Хімічні речовини, що викликають рак, називаються канцерогенами.
• все, що стимулює швидкість мітозу. Це пов'язано з тим, що клітина найбільш сприйнятлива до мутацій, коли вона реплікує свою ДНК під час S-фази клітинного циклу.
  • певні гормони (наприклад, гормони, які стимулюють мітоз в тканині, таких як молочна залоза і передміхурова залоза)
  • хронічне пошкодження тканин (що збільшує мітоз стовбурових клітин, необхідний для відновлення пошкоджень)
  • агенти, що викликають запалення (що генерує в клітині окислювачі, що вражають ДНК)
  • деякі інші хімічні речовини; деякі продукти технології
  • певні віруси
  (Враховуючи, що від зачаття до смерті у людини відбувається приблизно 10 ¹⁶ мітотичних клітин, примітно, що рак зустрічається не частіше, ніж є.)

Віруси і рак

Вивчено багато вірусів, які достовірно викликають рак при зараженні ними лабораторних тварин. А як щодо людей? Докази, очевидно, є непрямими, але деякими ймовірними винуватцями є:

• два віруси папіломи, які можуть викликати рак шийки матки та інших областей статевих органів (чоловічих, так і жіночих).
• віруси гепатиту В і гепатиту С, які інфікують печінку і тісно пов'язані з раком печінки (ймовірно, через хронічне запалення, яке вони виробляють)
• деякі віруси герпесу, такі як вірус Епштейна-Барр (причетний до лімфоми Беркітта) та КШВ, який пов'язаний з саркомою Капоші (злоякісне утворення, яке часто спостерігається на пізніх стадіях СНІДу)
• два h H людські Т-клітинні l лімфотропні віруси, HTLV-1 і HTLV-2

Але врахуйте, що вірусна інфекція тільки сприяє розвитку онкологічних захворювань.

• Багато людей заражені цими вірусами і не розвиваються онкологічні захворювання.
• Коли рак виникає у інфікованих людей, вони все ще дотримуються нашого правила клональності. Багато клітин були заражені, але тільки одна (зазвичай) переростає в пухлину.

Отже, знову ж таки виявляється, що лише якщо зараженій клітині не пощастило зазнати кількох інших видів пошкоджень, вона переросте в пухлину.Тим не менш, широка вакцинація проти цих вірусів повинна не тільки запобігати захворюванню, але й знизити частоту раку, пов'язаних з ними. Вакцина проти гепатиту В доступна, як і дві вакцини (Гардасил® і Церварикс®) проти найнебезпечніших вірусів папіломи.

Чи є раки заразними?

Коротка відповідь - НІ.

Причина: Ракові клітини, як і всі клітини в організмі, експресують молекули гістосумісності на своїй поверхні. Так, як і будь-яка трансплантація органів або тканин між двома людьми (крім однакових близнюків), вони є аллотрансплантатами і розпізнаються та знищуються імунною системою реципієнта.

Однак є деякі винятки.

1. Хоча пухлини не передаються, віруси є. Так що будь-який з вірусів, описаних в попередньому розділі, може поширюватися від людини до людини і схиляти їх до відповідних видів раку.
2. Був ряд випадків, коли, невідомий хірургу, орган (наприклад, нирка) від донора з меланомою дозволив ріст тієї ж меланоми у реципієнта. Реципієнти трансплантації повинні пригнічувати свою імунну систему, якщо трансплантат не повинен бути відкинутий, але їх імуносупресія також перешкоджає їх імунній системі атакувати клітини меланоми. Зупинка придушення імунітету виліковує реципієнта (але також викликає втрату нирки).
3. Собача трансмісивна венерична пухлина (CTVT). Ця пухлина поширюється від собаки до собаки під час злягання. Хоча алелі MHC на пухлинних клітині виражені лише слабо, вони врешті-решт викликають відторгнення пухлини.
4. Диявола пухлинна хвороба обличчя (DFTD). М'ясоїдний тасманійський диявол - сумчастий, що мешкає на Тасманії, Австралія. Населення загрожує рак обличчя, який поширюється через укуси. Популяція високоінбредна, тому тісно пов'язана генетично, а алелі MHC на пухлині виражені лише слабо. Так можуть бути саме ці фактори, які дозволяють пухлині рости безконтрольно.
5. Молюск з м'якою оболонкою, Mya arenaria, вздовж північноатлантичного узбережжя Північної Америки спустошується лейкемією, яка поширюється від тварини до тварини, можливо, коли ці фільтруючі годівниці поглинають морську воду, в якій були пролиті лейкемічні клітини. Ці молюски є безхребетними і не мають потужних молекул відторгнення тканин, таких як MHC хребетних.
6. Вкрай рідкісні випадки, коли вагітна жінка з онкологічними захворюваннями (лейкемією або меланомою) передала рак через плаценту своєму плоду (імунна система якого ще не розвинулася).

Відмінні риси раку

У 2000 році Дуглас Ханахан та Роберт Вайнберг опублікували статтю «Відмінні ознаки раку», в якій викладено 6 характеристик, які набуваються, коли клітина прогресує до того, щоб стати повноцінним раком. У випуску Cell від 4 березня 2011 року вони додають 4 інші функції.

1. Неконтрольована проліферація.
2. Ухилення від супресорів росту. Серед безлічі мутацій, виявлених при ракових захворюваннях, один або кілька інактивують гени супресорів пухлини.
3. Стійкість до апоптозу (запрограмована загибель клітин).
4. Розвивати реплікативне безсмертя; тобто уникати нормального процесу старіння клітин.
5. Індукують ангіогенез; тобто сприяють розвитку кровопостачання.
6. Інвазія і метастазування — здатність пухлинних клітин вторгатися в підлеглі тканини, а потім переноситися в інші частини тіла, де розвиваються вторинні пухлини (метастазування). Під час цього процесу порушується нормальна адгезія клітин один з одним і до підлягає позаклітинному матриксу (ЕКМ).
7. Геномна нестабільність. Ракові клітини розвивають хромосомні аберації і безліч (сотні) мутацій. Більшість останніх є «пасажирськими» мутаціями, але цілих 10 можуть бути «водіями» ракової трансформації.
8. Запалення. Пухлини вторгаються клітинами імунної системи, які сприяють запаленню. Одним з ефектів запалення є вироблення активних форм кисню (РОС). Вони пошкоджують ДНК та інші молекули.
9. Змінено енергетичний обмін. Навіть якщо вони добре забезпечені киснем, ракові клітини отримують більшу частину свого АТФ від гліколізу, а не клітинного дихання.
10. Ухилятися від імунної системи.