4.14: Вторинні месенджери

Last updated

Oct 24, 2022
Save as PDF
- 4.13: G Білки
- 4.15: Біолюмінесценція

$\newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} }$

$\newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}}$

$\newcommand{\id}{\mathrm{id}}$

$\newcommand{\Span}{\mathrm{span}}$

$\newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}$

$\newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}$

$\newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}$

$\newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}$

$\newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}$

$\newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}$

$\newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}$

$\newcommand{\Span}{\mathrm{span}}$

$\newcommand{\id}{\mathrm{id}}$

$\newcommand{\Span}{\mathrm{span}}$

$\newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}$

$\newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}$

$\newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}$

$\newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}$

$\newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}$

$\newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}$

$\newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}$

$\newcommand{\Span}{\mathrm{span}}$

Другі месенджери - це молекули, які передають сигнали, отримані на рецепторах на поверхні клітин - наприклад, надходження білкових гормонів, факторів росту тощо - до молекул цілі в цитозолі та/або ядрі. Але крім своєї роботи в якості релейних молекул, другі месенджери служать для значного посилення сили сигналу. Зв'язування ліганду з одним рецептором на поверхні клітини може призвести до масових змін біохімічної активності всередині клітини.

Існує 3 основних класи других месенджерів:

циклічні нуклеотиди (наприклад, цАМФ і cGMP)
інозитол трисфосфат (IP ₃) і діацилгліцерин (DAG)
іони кальцію (Ca ²⁺)

Циклічні нуклеотиди

альт — Малюнок $\PageIndex{1}$ : Циклічні нуклеотиди

Циклічний підсилювач (цАМФ)

Деякі гормони, які досягають свого ефекту через cAMP як другий месенджер:

адреналіну
глюкагон
лютеїнізуючого гормону (ЛГ)

Циклічний АМФ синтезується з АТФ дією ферменту аденілілциклази.

Зв'язування гормону з його рецептором активізується
білок G, який, в свою чергу, активує
аденілілциклаза.
Отриманий підйом цАМФ включає відповідну реакцію в комірці або (або обома):
- зміна молекулярної активності в цитозолі, часто використовуючи P протеїн K іназа A (PKA) - a c A MP-залежна протеїнкіназа, яка фосфорилює цільові білки
- включення нової схеми транскрипції генів

Циклічний GMP (цГМП)

Циклічний GMP синтезується з нуклеотиду GTP з використанням ферменту гуанілілциклази. Циклічний GMP служить другим месенджером для

передсердний натрійуретичний пептид (ANP)
оксид азоту (NO)
реакція стрижнів сітківки на світло

Деякі ефекти cGMP опосередковані через P протеїн K інази G (PKG) - c G MP-залежну протеїнкіназу, яка фосфорилює цільові білки в клітині.

Трисфосфат інозитолу (IP ₃) і діацилгліцерин (DAG)

Пептидні та білкові гормони, такі як вазопресин, тиреотропний гормон (ТТГ) та ангіотензин та нейромедіатори, такі як ГАМК, зв'язуються з рецепторами G (GPCR), які активують внутрішньоклітинний фермент фосфоліпазу С (PLC).

Як випливає з назви, він гідролізує фосфоліпіди - зокрема фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфат (PIP ₂), який знаходиться у внутрішньому шарі плазматичної мембрани. Гідроліз ПІП ₂ дає два продукти:

діацилгліцерин (DAG): DAG залишається у внутрішньому шарі плазматичної мембрани. Він набирає P протеїн K inase C (PKC) - це c кальцій залежна кіназа, яка фосфорилює багато інших білків, які спричиняють зміни в клітині. Як випливає з назви, для активації ПКС потрібні іони кальцію. Вони стають доступними за допомогою дії іншого другого месенджера — IP ₃.
інозитол-1,4,5-трисфосфат (IP ₃): Ця розчинна молекула дифундує через цитозол і зв'язується з рецепторами на ендоплазматичному ретикулумі, викликаючи вивільнення іонів кальцію (Ca ²⁺) у цитозол. Підвищення внутрішньоклітинного кальцію запускає відповідь.

Приклад:

Підвищення кальцію необхідно для того, щоб NF-AT («ядерний фактор активованих Т-клітин») включив відповідні гени в ядрі.

Чудова здатність такролімусу та циклоспорину запобігати відторгненню трансплантата обумовлена їх блокуванням цього шляху.

Зв'язування антигену з його рецептором на В-клітині (BCR) також генерує другий месенджери DAG і IP ₃.

Іони кальцію (Ca ²⁺)

Як вказують функції IP ₃ і DAG, іони кальцію також є важливими внутрішньоклітинними месенджерами. Насправді іони кальцію є, мабуть, найбільш широко використовуваними внутрішньоклітинними месенджерами.

У відповідь на безліч різних сигналів підвищення концентрації Са ²⁺ в цитозолі викликає багато типів подій, таких як

скорочення м'язів
екзоцитоз, напр.
- вивільнення нейромедіаторів при синапсах (і необхідних для тривалих синаптичних змін, які спричиняють довгострокове потенціювання (LTP) та довгострокову депресію (LTD);
- секреція гормонів, таких як інсулін
активація Т-клітин і В-клітин, коли вони зв'язують антиген зі своїми антигенними рецепторами (TCR і BCRs відповідно)
адгезія клітин до позаклітинного матриксу (ЕКМ)
апоптоз
різноманітні біохімічні зміни, опосередковані протеїном P K inase C (PKC).

У нормі рівень кальцію в клітині дуже низький (~100 нМ). Існує два основних депо Ca ²⁺ для осередку:

Позаклітинна рідина (ЕКФ — зроблена з крові), де концентрація ~ 2 мМ або в 20 000 разів вище, ніж в цитозолі;
ендоплазматичний ретикулум («саркоплазматичний» ретикулум в скелетних м'язах).

Однак його рівень у клітині може різко зростати, коли канали в плазматичній мембрані відкриваються, щоб дозволити їй потрапляти з позаклітинної рідини або з депо всередині клітини, таких як ендоплазматичний ретикулум та мітохондрії.

Отримання Ca ²⁺ в (і з) цитозолу

Канали з напругою
- відкритий у відповідь на зміну мембранного потенціалу, наприклад, деполяризацію потенціалу дії
- знаходяться в збудливих клітині:
  - скелетних м'язів
  - гладкої мускулатури (Це канали, заблоковані препаратами, такими як фелодипін [Plendil®], що використовуються для лікування високого кров'яного тиску. Приплив Са ^{2+ скорочує} гладкі м'язові стінки артеріол, підвищуючи артеріальний тиск. Препарати блокують це.)
  - нейрони. Коли потенціал дії досягає пресинаптичного терміналу, приплив Са ²⁺ запускає вивільнення нейромедіатора.
  - смакові клітини, які реагують на сіль.
- дозволяють приблизно 10 ⁶ іонів текти в кожну секунду після крутого градієнта концентрації.
Канали, керовані рецепторами
Вони знаходяться в постсинаптичній мембрані і відкриваються, коли вони зв'язують нейромедіатор. Приклад: рецептори NMDA.
G-білково-зв'язані рецептори (GPCR). Це не канали, але вони викликають вивільнення Ca ²⁺ з ендоплазматичної сітки, як описано вище. Вони активуються різними гормонами і нейромедіаторами (а також гіркими речовинами на смакових клітині на мові).

Повертаються іони Ca ²⁺

до ECF активним транспортом з використанням
- насос з приводом від ATP під назвою Ca ²⁺ ATFase;
- два обмінника Na ⁺ /Ca ²⁺. Ці антипортові насоси використовують енергію
  - 3 Na ⁺ іони стікають вниз їх градієнт концентрації, щоб накачати один Ca ²⁺ проти його градієнта і
  - 4 Na ⁺ іони стікають до насоса 1 Ca ²⁺ і 1 K ⁺ іон вгору по їх градієнтам концентрації.
до ендоплазматичного (і саркоплазматичного) ретикулуму з використанням іншої Ca ²⁺ АТФази.

Як такий простий іон, як Ca ²⁺, може регулювати стільки різних процесів? Деякі фактори на роботі:

локалізація всередині клітини (наприклад, звільняється в одній точці - прикладом є Т-система - або поширюється по всій клітині)
за величиною, що виділяється (амплітудна модуляція, «AM»)
випускаючи його в імпульсах різної частоти (частотна модуляція, «FM»)

Циклічні нуклеотиди

Циклічний підсилювач (цАМФ)

Циклічний GMP (цГМП)

Трисфосфат інозитолу (IP 3) і діацилгліцерин (DAG)

Іони кальцію (Ca 2+)

Отримання Ca 2+ в (і з) цитозолу

Трисфосфат інозитолу (IP ₃) і діацилгліцерин (DAG)

Іони кальцію (Ca ²⁺)

Отримання Ca ²⁺ в (і з) цитозолу