14.3: Рак

Рак

Рак здавна вважається клітинним захворюванням, оскільки рак складається з клітин, які ростуть без обмежень в різних областях тіла. Такі нарости ракових клітин можуть замінити нормальні клітини або тканини, що спричиняє серйозні вади розвитку (наприклад, рак шкіри та кісток) та недостатність внутрішніх органів, що часто призводить до смерті. Як клітини стають раковими? Розвиток раку - надзвичайно складний процес. Після того, як клітина почала раковий шлях, вона прогресує через низку кроків, які тривають довго після зникнення початкової причини.

Огляд

Існує приблизно стільки видів раку, скільки існує різні типи клітин в організмі (понад 100 типів). Деякі типи клітин постійно діляться і замінюються (наприклад, клітини шкіри та крові). Інші типи клітин рідко або ніколи не діляться (наприклад, кісткові клітини та нейрони). Складні механізми існують у клітині, щоб контролювати, коли, якщо і як клітини відтворюються. Рак виникає, коли ці механізми втрачаються і реплікація відбувається неконтрольовано і безладно. Він може виникнути, коли одна клітина або невелика група клітин розмножуються занадто багато разів через пошкодження її ДНК.

Останні дослідження почали розгадати надзвичайно складний патогенез раку. Існує складний масив біохімічних змін, які відбуваються всередині клітин і між клітинами, що лежать в основі прогресування раку, який перетворює нормальні клітини в ракові клітини. Ці біохімічні зміни ведуть клітину через ряд кроків, змінюючи її поступово від нормальної до ракової клітини. Змінена клітина більше не пов'язана регуляторним контролем, який керує життям та поведінкою нормальних клітин.

Рак - це не одиничне захворювання, а велика група захворювань. Загальний аспект полягає в тому, що всі види раку мають однакову основну властивість: вони складаються з клітин, які більше не відповідають звичайним обмеженням на проліферацію клітин. Іншими словами, вони являють собою неконтрольовані розростання клітин.

Термінологія

Термінологія, пов'язана з раком, може бути заплутаною і може використовуватися по-різному серед громадськості та медичних спільнот.
Ось визначення найбільш часто вживаних термінів раку:

• Рак — злоякісна пухлина, яка має здатність метастазувати або вторгатися в навколишні тканини.
• Пухлина — загальний термін для неконтрольованого росту клітин, який поступово погіршується з часом. Пухлини можуть бути доброякісними або злоякісними.
• Новоутворення — те ж саме, що пухлина.
• Неоплазія — зростання нової тканини з аномальною і нерегульованою клітинною проліферацією.
• Доброякісна пухлина — пухлина, яка не метастазує і не вторгається в навколишні тканини.
• Злоякісна пухлина — пухлина, яка має здатність метастазувати або вторгатися в навколишні тканини (так само, як рак).
• Метастазування — здатність встановлювати вторинний ріст пухлини на новому місці далеко від вихідного місця.
• Карциногенез — вироблення карциноми (епітеліального раку). Іноді канцерогенез використовується як загальний термін для виробництва будь-якого типу пухлини.

Як є Раки названі?

Хоча більшість пухлин, як правило, називаються відповідно до міжнародно узгодженою схемою класифікації, є винятки. Пухлини, як правило, називаються та класифікуються на основі:

• Клітина або тканина походження
• Будь то доброякісна чи злоякісна

Більшість назв пухлин закінчуються суфіксом «ома», який вказує на набряк або збільшення тканин. [Примітка: деякі терміни, що закінчуються на -oma, не є раком; наприклад, гематома - це просто набряк, що складається з крові].

При іменуванні пухлин можуть додаватися класифікатори на додаток до тканини походження і особливостей будови. Наприклад, «погано диференційована бронхогенна плоскоклітинна карцинома» - це злоякісна пухлина (карцинома) плоскоклітинного типу (вихідний тип клітин), яка виникла в бронхах легені (місце, де почався рак), і в якій ракові клітини погано диференційовані, тобто вони втратили значну частину нормальний зовнішній вигляд плоскоклітинних клітин.

Існує кілька історичних винятків зі стандартної номенклатурної системи, часто заснованих на їх ранньому і прийнятому використанні в літературі.

Приклади включають:

• Деякі пухлини названі на честь людини, яка вперше описала пухлину, наприклад, пухлина Вільмса (пухлина нирок) і лімфома Ходжкіна (специфічна форма лімфоїдного раку).
• Кілька видів раку названі за їх фізичні характеристики, такі як феохромоцитоми (темні пухлини надниркових залоз).
• Кілька видів раку складаються з сумішей клітин, наприклад, фібросаркома і карциносаркома.

Більшість злоякісних пухлин потрапляють в одну з двох категорій: карциноми або саркоми. Основні відмінності між карциномами та саркомами наведені в таблиці\(\PageIndex{1}\):

Відмінності доброякісних і злоякісних пухлин

Біологічні та медичні наслідки пухлини залежать від того, доброякісна вона або злоякісна.
У таблиці\(\PageIndex{2}\) наведено порівняння первинних відмінностей між доброякісними і злоякісними пухлинами:

Загальні сайти для раку

Рак може виникати практично в будь-якій тканині або органі. Деякі клітини та тканини частіше стають раковими, ніж інші, особливо ті клітини, які зазвичай зазнають проліферації, щоб замінити клітини, які були втрачені внаслідок травми або загибелі клітин. Ті клітини, які не розмножуються (наприклад, нейрони та клітини серцевого м'яза), рідко породжують рак. Малюнок\(\PageIndex{1}\) ілюструє найбільш часте виникнення ракових захворювань в різних ділянках тіла.

Малюнок\(\PageIndex{1}\). Топ-10 онкологічних сайтів для чоловіків і жінок з усіх рас у Сполучених Штатах у 2013 році
(Джерело зображення: CDC, https://nccd.cdc.gov/uscs/toptencancers.aspx)
‡ Ставки налаштовані на вік відповідно до стандартного населення США 2000 (19 вікових груп — Перепис населення (Р25—1130)

Хоча простата є найпоширенішим типом раку, який виникає у чоловіків, більшість виживають з лікуванням. На відміну від цього, інші види раку частіше смертельні. Наприклад, найпоширенішим раком, який викликає смерть у чоловіків навіть при лікуванні, є рак легенів. З жінками подібна ситуація існує в тому, що груди є найпоширенішим місцем раку, але більше жінок помирають внаслідок раку легенів.

Як виглядають раки?

Рак є загальним терміном для більш ніж 100 різних клітинних захворювань, всі з однаковою характеристикою — неконтрольованим аномальним ростом клітин у різних частинок тіла. Раки з'являються в багатьох формах. Кілька типів видно неозброєним оком, але інші ростуть всередині тіла і повільно руйнують або замінюють внутрішні тканини.

Рак шкіри

Прикладом раку, який легко помітити неозброєним оком, є рак шкіри. Рак шкіри проявляється як підняті, як правило, темного кольору, нарости неправильної форми на шкірі. У міру зростання раку він поширюється на прилеглі ділянки шкіри. У запущених випадках рак метастазує в лімфатичні вузли і органи далеко від початкового місця. Рак шкіри, показаний на малюнку,\(\PageIndex{2}\) відомий як базально-клітинний рак. Меланоми та плоскоклітинний рак - інші поширені види раку шкіри. Меланоми, як правило, є найбільш злоякісними раковими захворюваннями шкіри.

Малюнок\(\PageIndex{2}\). Фотографія базаліоми шкіри
(Джерело зображення: NLM)

Інші види раку

Більшість видів раку включають внутрішні органи і вимагають складних діагностичних тестів для діагностики. Деякі великі внутрішні пухлини можуть відчуватися або виштовхують шкіру назовні, і їх можна виявити, відзначивши аномальні опуклості або ненормальне відчуття (наприклад, тверду ділянку) до тіла. Пухлини щитовидної залози, пухлини кісток, пухлини молочної залози та пухлини яєчок - це рак, який може відчувати або спостерігати пацієнт. Інші внутрішні пухлини можна підозрювати лише на основі зниження функції органів (наприклад, утрудненого дихання при раку легенів), болю, кровотечі (наприклад, крові в калі при раку товстої кишки), слабкості або інших незвичайних симптомів. Для підтвердження фактичного існування раку можуть знадобитися діагностичні аналізи. Особливо це стосується випадків, коли рак зростає не як одна велика грудка, а скоріше як серія невеликих пухлин (метастатичні вогнища) або коли широко розсіюється по всьому тілу (наприклад, лейкемія).
Кілька прикладів внутрішніх ракових захворювань представлені на наступних малюнках.

Рак печінки Можна побачити
численні онкологічні вузлики, що показують, що значна частина печінки була зруйнована (рис.\(\PageIndex{3}\)).

Малюнок\(\PageIndex{3}\). Печінка з численними раковими вузликами
(Джерело зображення: NLM)

Рак легенів Рано розвивається плоскоклітинний рак можна побачити, що росте в середині легені (рис.\(\PageIndex{4}\)). У міру розвитку раку він споживатиме більше легенів і метастазує в інші ділянки тіла.

Малюнок\(\PageIndex{4}\). Ракові легені
(Джерело зображення: NLM)

Рак
нирки Фотографія на малюнку\(\PageIndex{5}\) показує, що рак споживав більшу частину верхньої частини нирки.

Малюнок\(\PageIndex{5}\). Нирка з раком
(Джерело зображення: NLM)

Історичні зміни захворюваності на рак

Рак був визнаний у людини протягом століть. Однак захворюваність на різні види раку змінилася з середини 1900-х років. Особливо це стосується раку легенів і шлунка. Смерть від раку легенів досягла піку на початку 1990-х років і повільно знижується з 2001 року. У той же період смертність від раку шлунка значно зменшилася. Рак молочної залози спричиняв більше смертей, ніж будь-який інший тип раку у жінок протягом багатьох десятиліть. Однак, коли жінки почали палити сигарети, смерть від раку легенів випереджала смертність від раку молочної залози. Ці зміни у видах та захворюваннях на рак відображають збільшення довголіття людей, а також особисті звички та зміни навколишнього середовища.

Період затримки розвитку раку

Рак - це хронічний стан, який розвивається поступово протягом певного періоду часу і може стати клінічним занепокоєнням через багато років після початкового впливу канцерогену. Цей проміжок часу називають періодом затримки. Період затримки змінюється залежно від типу раку і може бути коротким, як від декількох років до понад 30 років. Наприклад, період латентності лейкемії після бензолу або радіаційного опромінення може становити лише п'ять років. На відміну від цього, період затримки може становити 20-30 років для раку шкіри після впливу миш'яку та мезотеліоми (рак плеври навколо легенів) після впливу азбесту.

Час виживання

Успіх у лікуванні раку сильно залежить від типу раку з деякими видами раку, що реагують на лікування, тоді як інші - ні. Наприклад, медикаментозне лікування раку підшлункової залози, печінки, стравоходу, легенів в значній мірі безуспішно. На відміну від цього, рак щитовидної залози, яєчок, шкіри досить добре піддається лікуванню. Таблиця\(\PageIndex{3}\) показує 5-річну виживаність за локалізацією раку.

Таблиця\(\PageIndex{3}\). П'ятирічна виживаність за місцем первинного раку (2006-2012)
(Джерело: Таблиця 1. Програма спостереження, епідеміології та кінцевих результатів (SEER), Національний інститут раку,
https://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/results_merged/topic_survival.pdf)

Що викликає рак?

Велика кількість промислових, фармацевтичних та екологічних хімічних речовин були визначені як потенційні канцерогени тестами на тварині. Дослідження епідеміології людини підтвердили, що багато з них також є канцерогенами людини. Однак, хоча очевидно, що хімічні речовини та радіація відіграють істотну роль, виявляється, що фактори способу життя (такі як дієта, ожиріння та куріння) та інфекції (такі як гепатит В, гепатит С та Людина Папіломавіруси) також є основними факторами, що призводять до ймовірності того, що у людини виникне рак. До додаткових факторів, які беруть участь у розвитку онкологічних захворювань, відносяться старіння і спадковість.

патогенез раку

Канцерогенез - багатоетапне багатофакторне генетичне захворювання. Всі відомі пухлини складаються з клітин з генетичними змінами, які змушують їх працювати інакше, ніж їхні попередні (батьківські) клітини. Процес канцерогенезу дуже складний і непередбачуваний, що складається з декількох фаз і включає численні генетичні події (мутації), які відбуваються протягом дуже тривалого періоду часу, принаймні 10 років для більшості видів раку.
Ракові клітини не обов'язково розмножуються швидше, ніж їх нормальні прабатьки. На відміну від нормальних проліферуючих тканин, де існує суворий і контрольований баланс між загибеллю клітин і заміщенням, рак ростуть і розширюється, оскільки виробляється більше ракових клітин, ніж гинуть за певний період часу. Щоб пухлина була виявлена, вона повинна досягати розміру не менше одного кубічного сантиметра (приблизно розміром з горошину). Ця невелика пухлина містить від 100 мільйонів до мільярда клітин на той час. Розвиток від однієї клітини до такого розміру також означає, що маса подвоїлася щонайменше в 30 разів. Протягом тривалого і активного періоду проліферації клітин ракові клітини, можливо, стали агресивними у зростанні і повернулися до менш диференційованого типу клітини, яка не схожа на початковий тип клітин.

Хоча знання про канцерогенез продовжує розвиватися, зрозуміло, що є принаймні три основні фази розвитку раку:

1. Ініціація
2. Просування/Конверсія
3. Прогресування

Малюнок\(\PageIndex{6}\). Фази канцерогенезу
(Джерело зображення: NLM)

1. Ініціація

Фаза ініціації складається з зміни ДНК (мутації) нормальної клітини, що є незворотною зміною. Започаткована клітина виробила здатність до індивідуального росту. В цей час ініційована клітина не відрізняється від інших подібних клітин в тканини. Початкова подія може полягати в одноразовому впливі канцерогенного агента або, в деяких випадках, це може бути спадковий генетичний дефект.

• Прикладом є ретинобластома, при якій деякі діти, які розвивають хворобу, можуть успадкувати змінену копію задіяного гена і ризикують передати змінений ген послідовним поколінням.

Ініційована клітина, успадкована чи щойно мутована, може залишатися сплячою протягом місяців або років, і, якщо не відбудеться сприяння події, ніколи не може перерости в клінічний випадок раку.

2. Просування/Конверсія

Фаза просування/перетворення є другим важливим етапом процесу канцерогенезу, в якому конкретні агенти (іменовані промоторами) підсилюють подальший розвиток ініціюваних клітин. Промоутери часто, але не завжди, взаємодіють з ДНК клітини і впливають на подальшу експресію мутованої ДНК, щоб ініційована клітина розмножувалася і прогресувала далі через процес канцерогенезу. Клон проліферуючих клітин на цій стадії приймає форму, узгоджену з доброякісною пухлиною. Маса клітин залишається як згуртована група і фізично тримає контакт один з одним.

3. Прогресування

Прогресування є третім визнаним етапом і пов'язане з розвитком ініційованої клітини в біологічно злоякісну клітинну популяцію. На цій стадії частина доброякісних пухлинних клітин може бути перетворена в злоякісні форми, так що справжній рак розвинувся. Окремі клітини в цій завершальній стадії можуть відірватися і запускати нові клони зростання, віддалені від початкового місця розвитку пухлини. Це відомо як метастазування.

Генетична активність

У той час як триетапна схема патогенезу описує основну послідовність подій в процесі канцерогенезу, фактичні події, що відбуваються на цих різних етапах, обумовлені діяльністю специфічних генів всередині ДНК клітин. Клітинна ДНК містить два типи генів:

1. Структурні гени направляють вироблення специфічних білків всередині клітини.
2. Регуляторні гени контролюють активність структурних генів і направляють процес проліферації клітини.

Три класи регуляторних генів, які, як вважають, відіграють головну роль у процесі канцерогенезу, відомі як:

1. Прото-онкогени
2. Онкогени
3. Гени-супресори

Протоонкогени - це нормальні клітинні гени, які кодують та інструктують виробництво регуляторних білків та факторів росту всередині клітини або її мембрани. Білки, кодовані протоонкогенами, необхідні для нормального клітинного росту і диференціації клітин. Активація протоонкогена може спричинити зміну нормального росту та диференціації клітин, що призводить до неоплазії. Кілька агентів можуть активувати протоонкогени. Це результат точкових мутацій або перебудови ДНК протоонкогенів. Продукт цієї активації протоонкогена - онкоген. Багато протоонкогенів були ідентифіковані і, як правило, були названі на честь джерела їх відкриття, наприклад, протоонкоген KRAS був названий за відкриття з використанням вірусу саркоми Кірстен щурів. HRAS, MYC, MYB та SRC є іншими прикладами протоонкогенів. Протоонкогени не є специфічними для вихідного виду, але були знайдені у багатьох інших видів, включаючи людину. Ці протоонкогени присутні у багатьох клітині, але залишаються в стані спокою, поки не активуються. Або точкова мутація, або хромосомне пошкодження різних типів можуть викликати активацію. Після активації вони стають онкогеном.

Онкогени - це змінені або неправильно спрямовані протоонкогени, які тепер мають здатність направляти виробництво білків всередині клітини, які можуть змінити або перетворити нормальну клітину в неопластичну клітину. Більшість онкогенів відрізняються від своїх протоонкогенів єдиною точковою мутацією, розташованої у конкретного кодону (група з трьох основ ДНК, яка кодує для конкретної амінокислоти) хромосоми. Змінена ДНК в онкогені призводить до вироблення аномального білка, який може змінити ріст і диференціювання клітин. Виявляється, що одного активованого онкогена недостатньо для росту та прогресування клітини та її потомства, щоб сформувати раковий ріст. Однак це головний крок у процесі канцерогенезу.

Гени супресорів пухлини, які іноді називають антионкогенами, присутні в нормальних клітині і служать для протидії та зміни протоонкогенів та змінених білків, за які вони відповідають. Гени супресора пухлини служать для запобігання проліферації клітини з пошкодженою ДНК і еволюції в неконтрольований ріст. Вони активно функціонують, щоб ефективно протистояти дії онкогена. Якщо ген супресора пухлини інактивується (зазвичай точковою мутацією), його контроль над онкогеном і трансформованою клітиною може бути втрачений. Таким чином, пухлино-потенційна клітина тепер може рости без обмежень і не має нормального клітинного регуляторного контролю. Ген супресора, який найчастіше змінюється в пухлині людини, - це ген p53. Пошкоджені гени p53 були ідентифіковані в більш ніж 50% раку людини.

Ген p53 зазвичай зупиняє поділ клітин і стимулює відновлювальні ферменти для відновлення та відновлення пошкоджених ділянок ДНК. Якщо пошкодження занадто великі, p53 наказує осередку самознищення. Змінений р53 не здатний до цих захисних дій і не може запобігти діленню та розмноженню клітини з пошкодженою ДНК нестабільним та неконтрольованим способом. У цьому і полягає суть онкологічних захворювань.

Цей розділ представляє лише короткий огляд надзвичайно складного процесу, для якого знання постійно розвиваються за допомогою інструментів молекулярної біології. Нові фактори постійно виявляються; однак багато частин цієї головоломки раку залишаються невловимими в цей час.

Перевірка знань

1) Зростання тіла зі здатністю метастазувати або вторгатися в навколишні тканини відомий як:
а) доброякісна пухлина
б) злоякісна пухлина в
) гіперплазія

Відповідь

Злоякісна пухлина - це правильна відповідь.
Злоякісна пухлина, яка має здатність метастазувати або вторгатися в навколишні тканини. Це те ж саме, що і рак.

2) Вважається, що більшість видів раку пов'язані з наступним:
а) Інфекції
б) Харчові добавки
в) Фактори способу життя
d) Забруднення

Відповідь

Фактори способу життя - це правильна відповідь.
Спосіб життя (включаючи дієту, вживання тютюну, репродуктивну та сексуальну поведінку та вживання алкоголю) вважається причиною близько 75% усіх видів раку.

3) Початкова стадія канцерогенезу, в якій відбувається зміна ДНК (мутація), називається:
а) стадія прогресування
б) стадія просування в
) стадія ініціації

Відповідь

етап ініціації - це правильна відповідь.
Фаза ініціації складається з зміни ДНК (мутації) нормальної клітини, що є незворотною зміною.

4) Клітинний ген, який присутній у більшості нормальних клітин і служить балансом генів для експресії пухлини, відомий як
а) ген супресора пухлини
b) онкоген в
) протоонкоген

Відповідь

Ген супресора пухлини - це правильна відповідь.
Гени супресорів пухлини, які іноді називають антионкогенами, присутні в нормальних клітині і служать балансом для генів для експресії або протоонкогенів.