12.4: Модифікатори біотрансформації

Last updated
Save as PDF

Page ID: 24667

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Модифікатори біотрансформації

Відносна ефективність біотрансформації залежить від декількох факторів, які можуть інгібувати або індукувати ферменти та рівні дози. До факторів відносять:

Види
Вік
Стать
Генетична мінливість
Харчування
Хвороба
Вплив інших хімічних речовин

Види

Загальновідомо, що здатність до біотрансформації конкретних хімічних речовин залежить від видів. Ці відмінності називаються селективною токсичністю, що відноситься до відмінностей в токсичності між видами, які аналогічно піддаються впливу. Дослідження використовує те, що відомо про селективну токсичність для розробки хімічних речовин, які є ефективними, але відносно безпечними для людини.

Наприклад, пестицид малатион у ссавців біотрансформується шляхом гідролізу до відносно безпечних метаболітів, але у комах він окислюється до малаоксона, який є смертельним для комах.

Вік і стать

Вік може вплинути на ефективність біотрансформації. В цілому плоди людини і новонароджені мають обмежені можливості здійснювати ксенобіотичні біотрансформації. Це обмеження пов'язано з властивими недоліками багатьох ферментів, відповідальних за каталізацію біотрансформацій фази I та фази II. Хоча здатність до біотрансформації коливається з віком у підлітків, до раннього дорослого віку активність ферментів істотно стабілізувалася. У віці також знизилася здатність до біотрансформації.
Гендер може впливати на ефективність біотрансформації для специфічних ксенобіотиків. Зазвичай це обмежується відмінностями, пов'язаними з гормонами в окислювальних ферментах цитохрому Р-450.

Генетична мінливість

Генетична мінливість у здатності до біотрансформації становить більшу частину великих варіацій серед людей. Зокрема, генетичні відмінності людини впливають на реакцію ацетилювання II фази. Деякі особи мають швидке ацетилювання («швидкий ацетилятор»), а інші мають повільну здатність проводити цю реакцію («повільний ацетилятор»). Найбільш серйозна токсичність, пов'язана з наркотиками, виникає у тих, хто має повільні ацетилятори, часто називають «повільними метаболізаторами». При повільних ацетиляторах ацетилювання відбувається настільки повільно, що рівень у крові або тканини певних препаратів (або метаболітів фази I) перевищує їх токсичний поріг.

Таблиця\(\PageIndex{1}\) містить приклади препаратів, які накопичуються до токсичних рівнів в повільних метаболізаторах, які мають специфічні генетичні дефекти біотрансформаційних ферментів.

Харчування

Погане харчування може згубно позначитися на біотрансформаторной здатності. Погане харчування пов'язане з недостатнім рівнем білка, вітамінів і необхідних мінералів. Ці недоліки можуть знизити здатність людини синтезувати біотрансформаціонние ферменти. Багато захворювань можуть погіршити здатність людини до біотрансформації ксенобіотиків.
Наприклад, добре відомо, що гепатит (захворювання печінки) знижує печінкову біотрансформацію до менш ніж половини її нормальної ємності.
Попереднє або одночасне впливанняпопереднього або одночасного впливу ксенобіотиків може викликати інгібування ферментів і індукцію ферментів. У деяких ситуаціях вплив речовини пригнічує здатність біотрансформації для іншої хімічної речовини через інгібування специфічних ферментів. Основним механізмом інгібування є конкуренція між двома речовинами за наявні окислювальні або кон'югуючі ферменти. Наявність однієї речовини витрачає фермент, необхідний для метаболізму другої речовини.
Вплив інших хімічних речовин навколишнього середовища та наркотиківІндукція ензиму - це ситуація, коли попередній вплив певних хімічних речовин та лікарських засобів навколишнього середовища призводить до підвищення здатності до біотрансформації ксенобіотика. Попередні впливу стимулюють організм до збільшення вироблення деяких ферментів. Цей підвищений рівень активності ферментів призводить до збільшення біотрансформації хімічної речовини, що згодом поглинається.
Приклади індукторів ферментів включають:

Алкоголь
Ізоніазид
Поліциклічні галогенізовані ароматичні вуглеводні (наприклад, діоксин)
фенобарбітал
Сигаретний дим

Найбільш часто індуковані ферментні реакції включають ферменти цитохрому Р450.
Рівень дози може впливати на характер біотрансформації. У певних ситуаціях біотрансформація може сильно відрізнятися при високих дозах порівняно з низькими рівнями доз. Ця різниця в біотрансформації сприяє порогу дози токсичності. Існування різних шляхів біотрансформації зазвичай може пояснити, що викликає цю різницю, пов'язану з дозою в біотрансформації. При низьких дозах ксенобіотик може слідувати шляхом біотрансформації, який детоксикує речовину. Однак якщо кількість ксенобіотика перевищує специфічну ферментну ємність, шлях біотрансформації насичується. У такому випадку не виключено, що рівень батьківського токсину накопичується. В інших випадках ксенобіотик може потрапити в інший шлях біотрансформації, який може в кінцевому підсумку виробляти токсичний метаболіт.
Приклад дозової різниці біотрансформації зустрічається з ацетамінофеном (Тайленол®):

При нормальних дозах:
- Близько 96% ацетамінофену біотрансформується в нетоксичні метаболіти шляхом кон'югації сульфатів і глюкуронідів.
- Близько 4% ацетамінофену окислюється до токсичного метаболіту.
- Цей токсичний метаболіт кон'югується з глутатіоном і виводиться з організму.
У 7-10 разів рекомендований терапевтичний рівень:
- Шляхи кон'югації сульфату та глюкуроніду стають насиченими і утворюється більше токсичного метаболіту.
- Глутатіон у печінці також може бути виснажений, так що токсичний метаболіт не детоксикується і не усувається.
- Він може вступати в реакцію з білками печінки і викликати смертельне ураження печінки.

Перевірка знань

1) Селективна токсичність відноситься до різниці токсичності ксенобіотика для різних видів. Цю селективну токсичність зазвичай можна пояснити відмінностями в:
а) здатності поглинати ксенобіотик
б) Системи органів між видами в
) Можливість біотрансформації ксенобіотика

Відповідь: Можливість біотрансформації ксенобіотика - це правильна відповідь.
Різниця між видами в їх здатності до біотрансформації конкретної хімічної речовини, як правило, є основою для селективної токсичності хімічної речовини.