1.3: Результати цільової та нецільової токсичності

Цілі навчання

Пройшовши цей урок, ви зможете:

• 1: Обговоріть різні ефекти, які токсиканти мають на молекули мішені, і як ці ефекти призводять до травмування господаря.

• 2: Обговоріть патогенез висипу, що виникає після впливу отруйного плюща.

Взаємодія токсикантів з молекулами господаря може призвести до дисфункції або руйнування молекули-мішені, або це може призвести до утворення аддуктів, які імунна система ідентифікує як «чужорідні», викликаючи імунні реакції проти цих неоантигенів.

Дисфункція молекули цілі

Дисфункція молекули мішені є загальним механізмом, за допомогою якого ксенобіотики, зокрема лікарські засоби, надають свою дію; пам'ятайте, що саме доза ксенобіотика визначає, чи буде ефект терапевтичним (фармакологічним) або шкідливим (токсикологічним). Дисфункція молекули мішені може відбуватися через активацію клітинних мембранних рецепторів, що призводить до надмірної стимуляції деякої клітинної функції. Наприклад, токсична дія метомілу, карбаматного інсектициду, включає надмірну стимуляцію клітин видільних залоз, що призводить до надмірного слиновиділення, надмірного утворення сліз та надмірного виділення слизу келихоподібними клітинами в дихальних шляхах.

І навпаки, інші токсиканти можуть пригнічувати або перешкоджати дії клітинних рецепторів; отримані клінічні ефекти залежатимуть від типу ураженого рецептора та того, яка дія перешкоджає. Наприклад, в мембранах нервових клітин є канали, які дозволяють натрію проходити всередину і виходити з клітини; під впливом піретринів, інсектицидів, витягнутих з квіток хризантеми, ці канали не можуть закритися, що призводить до надмірної стимуляції, що спостерігається як м'язові посмикування, тремор і судоми. Однак, коли ці канали піддаються впливу тетродотоксину, сумнозвісного риб'ячого токсину, ці канали не можуть відкриватися, що запобігає стимуляції м'язів і призводить до паралічу.

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Фугу (фугу) - делікатес в деяких країнах, але при неправильному приготуванні він може викликати параліч і навіть смерть.

Токсиканти можуть викликати дисфункцію молекули мішені шляхом зміни структури білка таким чином, що білок більше не функціонує, що призводить до порушення мембранних білкових каналів, втручання в трансмембранної сигналізації або втрати ферментної функції. Багато з цих типів ефектів включають токсикант або його метаболіт зв'язування з реактивними частинами на молекулі білка; фрагмент сульфгідрилу або тіолу (S-H) особливо сприйнятливий до зв'язування з іншими реактивними сполуками. Індукована токсикантами зміна структури ДНК може призвести до неправильного сполучення нуклеотидів під час мітозу, потенційні ефекти варіюються від зміненого синтезу білка до початку канцерогенезу.

Малюнок\(\PageIndex{2}\): Розрив ланцюга ДНК може призвести до загибелі клітин, генетичної мутації або розвитку раку

Освіта неоантигену виникає, коли ксенобіотик або його метаболіт зв'язується з більшим білком, утворюючи нову молекулу, яка викликає імунну відповідь. Молекули, які викликають імунну відповідь при зв'язуванні з білками-носіями, називаються hapten s, а процес утворення неоантигену таким чином називається гаптенізацією. Неоантигени можуть викликати гуморальні імунні реакції, що призводить до вироблення антитіл, які можуть викликати гострі алергічні реакції, такі як кропив'янка або анафілаксія. Неоантигени, які викликають клітинно-опосередковані імунні реакції, спричиняють пошкодження певних тканин або органів, таких як шкіра, печінка або кровоносні судини, у процесі, який називається аутоімунітетом.

ВИ ЗНАЛИ?

Висип, спричинений отруйним плющем (Toxicodendron spp.), викликається урушіолом, масляною сумішшю хімічних речовин, що називаються катехолами, в соку рослини. При впливі на шкіру людини урушіоли зв'язуються з мембранами на клітині шкіри і служать гаптенами, змінюючи форму білків в мембранах. Імунні клітини організму більше не розпізнають ці клітини шкіри як нормальні частини тіла і створюють імунну відповідь, що призводить до запалення, свербіння, пухирів, набряку та почервоніння в місці контакту урушіола. Крім місцевого роздратування, серйозні, системні реакції на урушіол можуть виникнути при попаданні всередину листя або при вдиханні диму від палаючого отруйного плюща.

Малюнок\(\PageIndex{3}\): Контакт шкіри з листям отруйного плюща може призвести до появи пухирчастого висипу.

Тема 3: Ключові моменти
У цьому розділі ми розглянули наступні основні моменти:

• 1: Дисфункція молекули мішені, індукована токсикантами, може відбуватися через активацію або інгібування клітинних рецепторів, денатурування мембранних білків та руйнування молекул мішеней.

• 2: Гаптенізація призводить до утворення неоантигенів, які можуть викликати імунні реакції проти клітин і тканин організму, що призводить до алергічних або аутоімунних реакцій.
  • Висип, викликаний отруйним плющем, є аутоімунною реакцією проти клітин шкіри, мембрани яких зв'язалися з токсикантом урушіол з рослини.

Перевірка знань

1. На молекулу білка високореактивні молекули токсиканта мають схильність до_____.

сульфгідрил (S-H) фрагмент

гаптенізація

доза

Відповідь

сульфгідрил (S-H) фрагмент

2. Терапевтичний або токсичний ефект ксенобіотика повністю залежить від його_____.

сульфгідрил (S-H) фрагмент

гаптенізація

доза

Відповідь

доза

3. Ксеннобіотик зв'язує більшу молекулу білка, що призводить до імунної відповіді.

сульфгідрил (S-H) фрагмент

гаптенізація

доза

Відповідь

гаптенізація