20: Складання білка

Last updated
Save as PDF

Page ID: 17825

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Складається з 50-500 амінокислот, пов'язаних в 1D-послідовності поліпептидним хребтом
Фізико-хімічні властивості амінокислот 20 амінокислот диктують складну і функціональну тривимірну структуру.
Складчаста структура енергетичного стану землі (Анфінсен)

Багато білків спонтанно перетворюються в нативну форму in vitro з високою точністю і високою швидкістю.

Різні підходи до вивчення цього явища:

Як первинна послідовність кодує тривимірну структуру?
Чи можете ви передбачити 3D складку з первинної послідовності?
Спроектуйте поліпептидний ланцюг, який складається в відому структуру.
Який механізм, за допомогою якого невпорядкований ланцюг швидко приймає свою рідну структуру?

Наш акцент тут - механістичний. Що рухає цим процесом? Фізичні властивості з'єднаних підвісних ланцюгів, які взаємодіють спільно, породжують структуру.

Кажуть, що первинна послідовність диктує тривимірну структуру, але це не вся історія, і вона підкреслює певну перспективу. Звичайно, нам потрібна вода, і визначені термодинамічні умови в температурі, рН та іонній силі. У певному сенсі білок є основою, а розчинником є клей. Складені білки можуть бути не настільки структуровані з кристалічних структур, як це змушує вірити.

Кінетика і динаміка

Спостерігається згортання білків час шкали охоплюють десятиліття. Спостереження за згортанням білка зазвичай вимірюються в мс, секундах і хвилинах. Це шкала часу для активованого згортання через бар'єр вільної енергії. Внутрішня шкала часу для базових дифузійних процесів, які дозволяють конформаціям еволюціонувати та формувати місцеві контакти шляхом вільної дифузії, становить від ps до мкс. Складання невеликої вторинної структури відбувається на 0,1—1 мкс для спіралей і ~ 1-10 мкс для шпильок. Найшвидше згортаються міні-білки (20-30 залишків) становить ~1 мкс.

Кооперативність

Що це рухає? Деякі підказки:

Парадокс Левінталя ¹

Складену конфігурацію неможливо знайти через суто випадковий процес пошуку.

Припустимо: O3 стани/амінокислотний зв'язок o100 зв'язки
3100 = 5 х 1047 станів OЗразок 10-13сек/стан
10-27 років для вибірки

Двостанкова термодинаміка

Судячи з усього, система (часто) поводиться так, ніби термодинамічних станів всього два.

Ентропія/Ентальпія

ΔG - це делікатний баланс двох великих протилежних енергетичних внесків ΔH і TΔS.

Передруковано з дозволу N.T. Southall, К. А. Ділл і A.D. J. Haymet, J. Phys. Хім. Б 106, 521-533 (2002). Авторське право 2002 Американське хімічне товариство.

Передруковано з Джеймса Чоу (2008). http://cmcd.hms.harvard.edu/activiti...1/lecture7.pdf.

Кооперативність лежить в основі цих спостережень

Імовірність утворення одного контакту вище, якщо утворюється інший контакт.

Застібка-блискавка
гідрофобний колапс

Перевидається з К.А. Ділла, К.М. Фібіга та Х.С. Чана, прок. Наталь. Акад. Науковий. У. С. А. 90,1942-1946 (1993). Авторське право 1993 PNAS.

Протеїн Складні Концептуальні фотографії

Традиційні картини сягають корінням в класичну термодинаміку і кінетику реакцій.

Постулювати певну послідовність подій.
Орієнтуйтеся на важливість певного фізичного впливу.

Каркас або кінетична блискавка
гідрофобний колапс
Нуклеація-конденсація

Каркасна/Кінетична модель блискавки

Спостереження за пептидами: вторинні структури швидко згортаються після зародження.
Формуванню вторинної структури передує третинна організація.
Акцент:
- Ієрархія і шлях
- Зосередьтеся на хребті, вторинній структурі

гідрофобний колапс

Спостереження: білкова структура має гідрофобні залишки, поховані в центрі, і гідрофільні групи поблизу поверхні.
Розширений ланцюг швидко руйнується, щоб поховати гідрофобні групи і тим самим прискорює пошук рідних контактів.
Згорнутий стан: розплавлена глобула
Вторинна і третинна структура утворюються разом після колапсу.

Нуклеація-конденсація

Нуклеація третинних рідних контактів є важливим першим кроком, і структура конденсується навколо цього.

Деякі спостереження поки що:

Важливість колективних координат
Великий виклик: Ми мало знаємо про розгорнутий стан.

______________________________________________________

C. Левінталь, Чи є шляхи для згортання білка? , Дж. Чим. Фіз. Фіз. -Чим. Біол. 65, 44-45 (1968).

20.1: Моделі для імітації складання
Наше дослідження механізму складання та статистичної механічної залежності між структурою та стійкістю керується моделями. З них прості редукціоністські моделі керувалися концептуальним розвитком зі сторони статистичної механіки, оскільки моделювання повних атомів спочатку було нерозв'язним. Ми зупинимося на простих моделям.
20.2: Перспективи динаміки згортання білків