21.6: Захворювання, пов'язані з депресивними або гіперактивними імунними відповідями

Last updated
Save as PDF

Page ID: 1548

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Цілі навчання

Обговорити спадкові та набуті імунодефіцити
Поясніть чотири типи гіперчутливості та чим вони відрізняються
Наведіть приклад того, як аутоімунне захворювання порушує толерантність

Цей розділ про те, як імунна система йде не так. Коли вона йде сіяною, і стає занадто слабкою або занадто сильною, це призводить до стану хвороби. Фактори, що підтримують імунологічний гомеостаз, складні і до кінця вивчені.

імунодефіцити

Як ви вже переконалися, імунна система досить складна. Він має багато шляхів, що використовують багато типів клітин та сигналів. Оскільки він настільки складний, є багато способів, щоб це пішло не так. Успадковані імунодефіцити виникають внаслідок генних мутацій, які впливають на конкретні компоненти імунної відповіді. Існують також придбані імунодефіцити з потенційно руйнівним впливом на імунну систему, такі як ВІЛ.

Спадкові імунодефіцити

Список всіх успадкованих імунодефіцитів далеко виходить за рамки цієї книги. Список майже такий же довгий, як і список клітин, білків і сигнальних молекул самої імунної системи. Деякі недоліки, такі як доповнення, викликають лише більш високу сприйнятливість до деяких грамнегативних бактерій. Інші більш важкі за своїми наслідками. Безумовно, найсерйознішим з успадкованих імунодефіцитів є важка комбінована імунодефіцитна хвороба (SCID). Це захворювання є складним, оскільки викликається безліччю різних генетичних дефектів. Те, що групує їх разом, полягає в тому, що впливають як В-клітини, так і Т-клітини адаптивної імунної відповіді.

Діти з цим захворюванням зазвичай помирають від опортуністичних інфекцій протягом першого року життя, якщо вони не отримують трансплантацію кісткового мозку. Така процедура ще не була вдосконалена для Девіда Веттера, «хлопчика в бульбашці», який лікувався від SCID, маючи майже все життя прожити в стерильному пластиковому коконі протягом 12 років до смерті від інфекції в 1984 році. Однією з особливостей, які змушують трансплантати кісткового мозку працювати так само добре, як і вони, є проліферативна здатність гемопоетичних стовбурових клітин кісткового мозку. Лише невелика кількість кісткового мозку від здорового донора дається реципієнту внутрішньовенно. Він знаходить свій шлях до кістки, де вона заселяє її, врешті-решт відновлюючи імунну систему пацієнта, яка зазвичай попередньо руйнується лікуванням променевими або хіміотерапевтичними препаратами.

Нові методи лікування SCID з використанням генної терапії, введення недефектних генів у клітини, взяті у пацієнта, і віддаючи їх назад, мають перевагу в тому, що вони не потребують відповідності тканин, необхідних для стандартних трансплантацій. Хоча це не стандартне лікування, цей підхід обіцяє, особливо для тих, у кого стандартна трансплантація кісткового мозку зазнала невдачі.

вірус імунодефіциту людини/СНІД

Хоча багато вірусів викликають придушення імунної системи, лише один вимиває її повністю, і це раніше згаданий ВІЛ. Варто обговорити біологію цього вірусу, яка може привести до загальновідомого СНІДу, щоб можна було зрозуміти його повний вплив на імунну систему. Вірус передається через сперму, вагінальні рідини та кров, і може бути спійманий ризикованою сексуальною поведінкою та спільним використанням голок внутрішньовенними споживачами наркотиків. Зустрічаються іноді, але не завжди, грипоподібні симптоми в перші 1 - 2 тижні після зараження. За цим пізніше слід сероконверсія. Антитіла проти ВІЛ, що утворюються під час сероконверсії, є основою для більшості початкових скринінгів на ВІЛ, проведених у США. Оскільки сероконверсія займає різний проміжок часу у різних людей, кілька тестів на СНІД дають кілька місяців один від одного, щоб підтвердити або усунути можливість зараження.

Після сероконверсії кількість вірусу, що циркулює в крові, падає і залишається на низькому рівні протягом декількох років. За цей час рівні ^CD4+ клітин, особливо допоміжних Т-клітин, неухильно знижуються, поки в якийсь момент імунна відповідь не стане настільки слабкою, що опортуністична хвороба і врешті-решт результат смерті. CD4 - це рецептор, який ВІЛ використовує для потрапляння всередину Т-клітин і розмноження. Враховуючи, що ^{CD4+хелперні} Т-клітини відіграють важливу роль в інших імунних реакціях Т-клітин та реакціях антитіл, не повинно бути дивним, що обидва типи імунних реакцій врешті-решт серйозно порушені.

Лікування захворювання складається з препаратів, які націлені на вірусно закодовані білки, необхідні для реплікації вірусу, але відсутні в нормальних людських клітині. Орієнтуючись на сам вірус і щадячи клітини, такий підхід був успішним у значному продовженні життя ВІЛ-позитивних осіб. З іншого боку, вакцина проти ВІЛ знаходиться в розробці 30 років і ще років. Оскільки вірус швидко мутує, щоб ухилятися від імунної системи, вчені шукали частини вірусу, які не змінюються і, таким чином, були б хорошими мішенями для кандидата на вакцину.

гіперчутливість

Слово «гіперчутливість» просто означає чутливий понад нормальний рівень активації. Алергія і запальні реакції на непатогенні речовини навколишнього середовища спостерігалися ще з самого початку історії. Гіперчутливість - це медичний термін, що описує симптоми, які зараз, як відомо, викликані непов'язаними механізмами імунітету. Тим не менш, для цієї дискусії корисно використовувати чотири типи гіперчутливості як керівництво для розуміння цих механізмів (рис.\(\PageIndex{1}\)).

Негайна (I тип) гіперчутливість

Антигени, що викликають алергічні реакції, часто називають алергенами. Специфічність реакції негайної гіперчутливості зумовлена зв'язуванням алерген-специфічного IgE з поверхнею огрядних клітин. Процес вироблення алерген-специфічних IgE називається сенсибілізацією і є необхідною передумовою для виникнення симптомів негайної гіперчутливості. Алергія та алергічна астма опосередковані дегрануляцією тучних клітин, яка викликана зшиванням антиген-специфічних молекул IgE на поверхні огрядних клітин. Випущені медіатори мають різні вазоактивні ефекти, які вже обговорювалися, але основними симптомами інгаляційних алергенів є набряк носа і нежить, викликані підвищеною проникністю судин і посиленням кровотоку носових судин. Оскільки ці медіатори вивільняються з дегрануляцією тучних клітин, реакції гіперчутливості I типу, як правило, швидкі і відбуваються протягом декількох хвилин, отже, термін негайної гіперчутливості.

Більшість алергенів самі по собі непатогенні і тому нешкідливі. У деяких осіб розвивається легка алергія, яку зазвичай лікують антигістамінними препаратами. Інші розвивають серйозну алергію, яка може спричинити анафілактичний шок, який потенційно може призвести до летального результату протягом 20-30 хвилин, якщо не лікувати. Це падіння артеріального тиску (шок) з супутніми скороченнями гладкої мускулатури бронхів викликається системною дегрануляцією огрядних клітин при вживанні алергену (наприклад, молюсків і арахісу), ін'єкції (укусом бджоли або введенням пеніциліну), або інгаляції (астма). Оскільки адреналін підвищує артеріальний тиск і розслабляє гладку мускулатуру бронхів, він зазвичай використовується для протидії наслідкам анафілаксії і може врятувати життя. Пацієнтам з відомою важкою алергією рекомендується постійно тримати автоматичні ін'єкції адреналіну з ними, особливо коли вони знаходяться далеко від легкого доступу до лікарень.

Алергологи використовують шкірні дослідження для виявлення алергенів при гіперчутливості I типу. При шкірному тестуванні екстракти алергенів вводяться в епідерміс, і позитивний результат м'якого, блідого набряку на ділянці, оточеному червоною зоною (званої реакцією wheal і спалаху), викликаного вивільненням гістаміну і медіаторів гранул, зазвичай відбувається протягом 30 хвилин. М'який центр обумовлений витіканням рідини з кровоносних судин, а почервоніння викликано посиленням припливу крові до області, що виникає внаслідок розширення місцевих кровоносних судин на місці.

Гіперчутливість типу II та III типу

Гіперчутливість II типу, яка включає IgG-опосередкований лізис клітин білками комплементу, виникає під час неузгоджених переливань крові та захворювань сумісності крові, таких як еритробластоз плода (див. Розділ про трансплантацію). Гіперчутливість III типу виникає при таких захворюваннях, як системний червоний вовчак, де розчинні антигени, в основному ДНК та інший матеріал з ядра, і антитіла накопичуються в крові до того моменту, що антиген і антитіла випадають в осад уздовж прокладок кровоносних судин. Ці імунні комплекси часто мешкають в нирках, суглобах та інших органах, де вони можуть активувати білки комплементу і викликати запалення.

Затримка (IV тип) гіперчутливості

Затримка гіперчутливості, або гіперчутливість IV типу, в основному є стандартною клітинною імунною відповіддю. При уповільненій гіперчутливості перше вплив антигену називається сенсибілізацією, такою, що при повторному впливі виникає вторинна клітинна відповідь, секретуючи цитокіни, які набирають макрофаги та інші фагоцити на ділянку. Ці сенсибілізовані Т-клітини класу Th1 також активують цитотоксичні Т-клітини. Час, необхідний для того, щоб ця реакція відбулася, припадає на затримку розвитку від 24 до 72 годин.

Класичним тестом на уповільнену гіперчутливість є туберкулінова проба на туберкульоз, де в шкіру вводяться бактеріальні білки від M. tuberculosis. Через пару днів на позитивний тест вказує піднята червона область, яка важко піддається дотику, яка називається індурацією, яка є наслідком клітинного інфільтрату, скупчення активованих макрофагів. Позитивний тест на туберкулін означає, що пацієнт піддався впливу бактерій і проявляє клітинну імунну відповідь на нього.

Іншим типом затриманої гіперчутливості є контактна чутливість, коли такі речовини, як металевий нікель, викликають червону і набряклий ділянку при контакті зі шкірою. Особа повинна була бути попередньо сенсибілізована до металу. Набагато важчим випадком контактної чутливості є отруйний плющ, але багато найсуворіших симптомів реакції пов'язані з токсичністю його масел і не опосередковані Т-клітинами.

Аутоімунні відповіді

Найгірші випадки надмірної реакції імунної системи - аутоімунні захворювання. Якось порушується толерантність і імунні системи у осіб з цими захворюваннями починають атакувати власний організм, завдаючи значної шкоди. Тригер цих захворювань, найчастіше, невідомий, і лікування, як правило, засноване на вирішенні симптомів за допомогою імунодепресивних та протизапальних препаратів, таких як стероїди. Ці захворювання можуть бути локалізованими і калічними, як при ревматоїдному артриті, або дифузними в організмі з множинними симптомами, які відрізняються у різних осіб, як у випадку з системним червоним вовчаком (рис.\(\PageIndex{2}\)).

Малюнок\(\PageIndex{2}\): Аутоімунні розлади: ревматоїдний артрит та вовчак. (а) Велике пошкодження правої руки хворого на ревматоїдний артрит показано на рентгенівському знімку. (б) Діаграма показує різноманітні можливі симптоми системного червоного вовчака.

Екологічні тригери, здається, відіграють велику роль у аутоімунних реакціях Одне з пояснень порушення толерантності полягає в тому, що після деяких бактеріальних інфекцій імунна відповідь на компонент бактерії перехресно реагує з самоантигеном. Цей механізм спостерігається при ревматичній лихоманці, внаслідок зараження бактеріями Streptococcus, що викликає стрептокок у горлі. Антитіла до білка M цього збудника перехресно реагують з антигенним компонентом міозину серця, основного скорочувального білка серця, який є критичним для його нормальної функції. Антитіло зв'язується з цими молекулами і активує білки комплементу, викликаючи пошкодження серця, особливо серцевих клапанів. З іншого боку, деякі теорії припускають, що наявність декількох поширених інфекційних захворювань насправді запобігає аутоімунним реакціям. Той факт, що аутоімунні захворювання рідкісні в країнах, які мають високу частоту інфекційних захворювань, підтримує цю ідею, ще один приклад гіпотези гігієни, розглянутої раніше в цьому розділі.

Існують генетичні фактори і при аутоімунних захворюваннях. Деякі захворювання пов'язані з генами MHC, які висловлює індивід. Причина цієї асоціації, ймовірно, тому, що якщо молекули MHC не здатні представити певний самоантиген, то це конкретне аутоімунне захворювання не може виникнути. Загалом існує понад 80 різних аутоімунних захворювань, які є значною проблемою зі здоров'ям у людей похилого віку. У таблиці наведено кілька найбільш поширених аутоімунних захворювань, антигени, які є цільовими, і сегмент адаптаційної імунної відповіді, що викликає пошкодження.

аутоімунні захворювання
Хвороба	Аутоантиген	симптоми
целіакія	Тканинна трансглутаміназа	Пошкодження тонкої кишки
Цукровий діабет I типу	Бета-клітини підшлункової залози	Низьке вироблення інсуліну; нездатність регулювати рівень глюкози
Хвороба Грейвса	Рецептор тиреотропного гормону (рецептор блокує антитіла)	гіпертиреоз
тиреоїдит Хашимото	Рецептор тиреотропного гормону (антитіла імітує гормон і стимулює рецептор)	гіпотиреоз
Червоний вовчак	Ядерна ДНК і білки	Пошкодження багатьох систем організму
Міастенія	Ацетилхоліновий рецептор в нервово-м'язових з'єднаннях	виснажлива м'язова слабкість
Ревматоїдний артрит	Антигени суглобової капсули	Хронічне запалення суглобів

Огляд глави

Імунна відповідь може бути недостатньо реактивною або надмірно реактивною. Пригнічений імунітет може бути наслідком успадкованих генетичних дефектів або придбання вірусів. Надмірно реактивні імунні реакції включають гіперчутливість: імунні реакції, опосередковані В-клітинами та Т-клітинами, призначені для боротьби з патогенами, але які призводять до симптомів або медичних ускладнень. Найгіршими випадками надмірно реактивних імунних реакцій є аутоімунні захворювання, коли імунна система людини атакує власний організм через порушення імунологічної толерантності. Ці захворювання частіше зустрічаються у віці, тому лікування їх буде проблемою в майбутньому, оскільки старіння населення у світі збільшується.

Переглянути питання

Питання: Який тип гіперчутливості включає розчинні комплекси антиген-антитіла?

А. тип I

Б. Тип II

С. тип III

Д. Тип IV

Відповідь: C

Питання: Що викликає затримку затримки гіперчутливості?

А. запалення

B. вивільнення цитокінів

С. набір імунних клітин

D. вивільнення гістаміну

Відповідь: C

Питання: Що з перерахованого є критичною ознакою негайної гіперчутливості?

А. запалення

B. цитотоксичні Т-клітини

С. набір імунних клітин

D. вивільнення гістаміну

Відповідь: D

Питання: Що з перерахованого є аутоімунним захворюванням серця?

А. ревматоїдний артрит

Б. вовчак

С. ревматична лихоманка

Тиреоїдит Д. Хашимото

Відповідь: C

Питання: Який препарат використовується для протидії наслідкам анафілактичного шоку?

А. адреналін

Б. антигістамінні препарати

С. антибіотики

Д. аспірин

Відповідь: A

Питання критичного мислення

Питання: Опишіть анафілактичний шок у когось чутливого до арахісу?

А. арахіс викликає високий рівень дегрануляції тучних клітин в горлі цих особин. Вивільнений гістамін збільшує проникність судин, викликаючи набряк і (набряк), ускладнюючи дихання. Це необхідно якомога швидше лікувати адреналіном.

Питання: Опишіть ревматичну лихоманку та те, як порушується толерантність.

Відповідь антитіл до клітинних стінок β- стрептокока перехресно реагує з серцевим м'язом. Потім активується комплемент і серце пошкоджується, що призводить до порушення функції. Толерантність порушена, оскільки антигени міозину серця схожі на антигени бактерій β- Streptococcus.

Глосарій

затримка гіперчутливості: (тип IV) Т-клітинна імунна відповідь проти патогенів, що проникають в інтерстиціальні тканини, викликаючи клітинний інфільтрат

негайна гіперчутливість: (тип I) IgE-опосередкована дегрануляція огрядних клітин, викликана зшиванням поверхневого IgE антигеном

сенсибілізації: перший вплив антигену

важка комбінована імунодефіцитна хвороба (SCID): генетична мутація, яка впливає як на Т-клітини, так і В-клітинні руки імунної відповіді

гіперчутливість I типу: негайна реакція, опосередкована дегрануляцією тучних клітин, викликаної зшиванням антиген-специфічних молекул IgE на поверхні огрядних клітин

гіперчутливість II типу: пошкодження клітин, спричинене зв'язуванням антитіл та активацією комплементу, як правило, проти еритроцитів

гіперчутливість III типу: пошкодження тканин, викликане відкладенням комплексів антитіло-антиген (імунний) з подальшою активацією комплементу