9.1: Що таке токсикокінетика

Last updated
Save as PDF

Page ID: 24762

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Що таке токсикокінетика?

Визначена токсикокінетика

Токсикокінетика - це по суті дослідження «як речовина потрапляє в організм і що з ним відбувається в організмі». До того, як цей термін був використаний, дослідження кінетики (руху) хімічних речовин спочатку проводилося з фармацевтичними препаратами, і термін фармакокінетика став широко використовуватися. Аналогічно спочатку проводилися дослідження токсикології з препаратами. Токсикокінетика стосується того, що організм робить з препаратом при призначенні відносно високої дози щодо терапевтичної дози. Детальніше про відмінності фармакокінетики та токсикокінетики.

Процеси

У токсикокінетиці беруть участь чотири процеси:

Абсорбція — речовина потрапляє в організм.
Розподіл — речовина переміщається з місця потрапляння в інші ділянки тіла.
Біотрансформація — організм змінює (перетворює) речовину на нові хімічні речовини (метаболіти).
Виведення — речовина або його метаболіти покидають організм.

Наука токсикології розвинулася, включивши екологічні та професійні хімікати, а також наркотики. Таким чином, токсикокінетика є відповідним терміном для вивчення кінетики всіх речовин на рівні токсичної дози/експозиції.
Часто терміни токсикокінетика, фармакокінетика або диспозиція мають однакове значення. Диспозиція часто використовується замість токсикокінетики для опису руху хімічних речовин через організм протягом часу, тобто, як організм розпоряджується ксенобіотиком.

Малюнок\(\PageIndex{1}\). Процеси токсикокінетики
(Джерело зображення: адаптовано з iStock Photos, ©)

Фактори, що визначають тяжкість токсичності

Диспозиція токсиканту та його біологічна реакційна здатність - це фактори, що визначають тяжкість токсичності, яка виникає при попаданні ксенобіотика в організм. До найважливіших аспектів диспозиції відносяться:

Тривалість і концентрація речовини на порталі входу.
Норма і кількість речовини, яке може засвоюватися.
Розподіл в організмі і концентрація речовини на конкретних ділянках тіла.
Ефективність біотрансформації та характер метаболітів.
Здатність речовини або його метаболітів проходити через клітинні мембрани і вступати в контакт зі специфічними компонентами клітин (наприклад, ДНК).
Кількість і тривалість зберігання речовини (або його метаболітів) в тканині організму.
Швидкість і місця виведення речовини.
Вік і стан здоров'я людини, що піддається.

Ось кілька прикладів того, як токсикокінетика речовини може впливати на його токсичність:

Абсорбція - Високотоксична речовина, яка погано засвоюється, може бути не більш небезпечною, ніж речовина низької токсичності, яка сильно всмоктується.
Біотрансформація — дві речовини з однаковою токсичністю та поглинанням можуть відрізнятися тим, наскільки вони небезпечні в залежності від характеру їх біотрансформації. Речовина, яка біотрансформується в більш токсичний метаболіт (біоактивований), становить більшу небезпеку, ніж речовина, яка біотрансформується в менш токсичний метаболіт (детоксикується).

Взаємопов'язані процеси поглинання, розподілу, біотрансформації та елімінації

Поглинання, розподіл, біотрансформація та елімінація є взаємопов'язаними процесами, як показано на малюнку 2 нижче. Після того, як речовина всмоктується, вона розподіляється через кров, лімфообіг та позаклітинні рідини в органи або інші місця зберігання і може метаболізуватися. Потім речовина або його метаболіти виводяться через продукти життєдіяльності організму.

Малюнок (\ індекс сторінки {2}\). Поглинання, розподіл, метаболізм та усунення
(Джерело зображення: NLM)

Що таке Транспортери?

Транспортери, також звані транспортерними білками, відіграють важливу роль в процесах всмоктування, розподілу, метаболізму та елімінації (ADME). Вони важливі для фармакологічного, токсикологічного, клінічного та фізіологічного застосування. Наприклад:

У печінці — трансмембранні транспортери, разом з ферментами, що метаболізують ліки, мають важливе значення в метаболізмі ліків та кліренсі печінкою. Ксенобіотики, ендогенні метаболіти, жовчні солі та цитокіни впливають на рівні (або «експресію») цих транспортерів в печінці. Побічні реакції в печінці на ксенобіотик, такий як лікарський засіб, можуть бути викликані генетичними або викликаними захворюваннями варіаціями експресії транспортера або взаємодією наркотиків та наркотиків на рівні цих транспортерів.
У нирках — ниркові проксимальні канальці є мішенями для токсичності частково через експресію транспортерів, які опосередковують секрецію та реабсорбцію ксенобіотиків. Зміни експресії та/або функції транспортера можуть посилити накопичення токсикантів і зробити нирки більш сприйнятливими до травм, наприклад, коли збільшується поглинання ксенобіотиків білками-носіями або зменшується відтік токсикантів та їх метаболітів. Список нефротоксичних хімічних речовин довгий і включає в себе:
- Екологічні забруднювачі, такі як деякі вуглеводневі розчинники, деякі важкі метали та грибковий токсин охратоксин.
- Деякі антибіотики.
- Деякі противірусні препарати.
- Деякі хіміотерапевтичні препарати.

Конкуренція ксенобіотиків за екскрецію, пов'язану з транспортером, та генетичні поліморфізми, що впливають на функцію транспортера, впливають на ймовірність нефротоксичності.
Через побоювання, що такі зміни експресії та функції транспортера можуть негативно вплинути на клінічні результати та фізіологічну регуляцію, підвищена активність транспортера ліків важливо вивчити та зрозуміти. Існують клінічні та лабораторні дослідження, включаючи дослідження in vitro, ex vivo та in vivo, які показують, наскільки потужними можуть бути взаємодії наркотиків та ліків.
Наприклад, наркотики можуть конкурувати один з одним за зв'язування з транспортером, що може призвести до зміни рівня сироватки та тканин наркотиків та можливих побічних ефектів.

Це одне з можливих пояснень рідкісного виникнення потенційно важкої токсичності при одночасному введенні препарату метотрексат і нестероїдні протизапальні засоби.
Препарат пробенецид, який конкурентно інгібує деякі транспортери, був використаний для збільшення періоду напіввиведення антибіотиків, таких як пеніцилін та противірусні препарати, та підвищення їх терапевтичної цінності.

Фармакокінетика і токсикокінетика: зараз і в майбутньому

Сучасні пріоритети досліджень свідчать про те, що ми можемо передбачити важливі кроки в наступних областях фармакокінетики та токсикокінетики:

Підвищене розуміння людиною мінливості фармакокінетики та фармакодинаміки в популяції.
Подальше дослідження гіпотез способу дії (MoA).
- Чи є MoA такий самий, як MOA? Ні. Спосіб дії (MoA) описує функціональні або анатомічні зміни на клітинному рівні, що виникають внаслідок впливу речовини. Механізм дії (MOA) описує зміни на молекулярному рівні.
Подальше застосування біологічного моделювання при оцінці ризику окремих хімічних речовин і хімічних сумішей.
Подальша ідентифікація та обговорення невизначеностей у процесі моделювання.
Подальше застосування «зворотної токсикокінетики», також називається «IVIVE» (in vitro to in vivo екстраполяція). Дані IVIVE in vitro для оцінки впливу, які можуть бути пов'язані з несприятливими ефектами in vivo.