22.3: Більше хімії нервової системи
- Page ID
- 20312
- Опишіть загальний механізм нейротрансмісії.
- Опишіть, як різні нервові агенти переривають процес нейротрансмісії.
Ацетилхолін - це органічна хімічна речовина, яка функціонує в мозку та організмі багатьох типів тварин, включаючи людей, як нейромедіатор - хімічна речовина, що виділяється нервовими клітинами для надсилання сигналів іншим клітинам. Його назва походить від його хімічної структури: це ефір оцтової кислоти і холіну. Частини в організмі, які використовують або піддаються впливу ацетилхоліну, називаються холінергічними. Речовини, що перешкоджають активності ацетилхоліну, називаються антихолінергічними засобами.
Ацетилхолін - це нейромедіатор, який використовується на нервово-м'язовому з'єднанні - іншими словами, це хімічна речовина, яку моторні нейрони нервової системи звільняють для того, щоб активувати м'язи. Ця властивість означає, що препарати, що впливають на холінергічні системи, можуть мати дуже небезпечні наслідки, починаючи від паралічу і закінчуючи судомами. Ацетилхолін також використовується як нейромедіатор у вегетативній нервовій системі, як як внутрішній передавач для симпатичної нервової системи, так і як кінцевий продукт, що виділяється парасимпатичною нервовою системою.
У мозку ацетилхолін функціонує як нейромедіатор і як нейромодулятор. Мозок містить ряд холінергічних областей, кожна з яких має різні функції. Вони відіграють важливу роль у збудженні, увазі, пам'яті та мотивації.
Механізм дії
Коли стимулюється нормально функціонуючий руховий нерв, він вивільняє нейромедіатор ацетилхолін, який передає імпульс м'язу або органу.
1. Під час нейротрансмісії (рис.\(\PageIndex{1}\)) АЧ вивільняється з пресинаптичного нейрона в синаптичну щілину і зв'язується з рецепторами АЧ на постсинаптической мембрані, ретранслюючи сигнал від нерва.
2. AchE, також розташований на постсинаптической мембрані, припиняє передачу сигналу шляхом гідролізу АЧ (рис.\(\PageIndex{2}\)). Джерело: Вікіпедія.
3. Вивільнений холін знову приймається пресинаптичним нейроном і АЧ синтезується шляхом поєднання з ацетил-КоА за допомогою дії холіну ацетилтрансферази. [19] [20]
Нервові отрути і цикл ацетилхоліну
Ботулотоксин (ботокс) - це нейротоксичний білок, що виробляється бактерією Clostridium botulinum та спорідненими видами. [1] Це запобігає вивільненню нейромедіатора ацетилхоліну з аксонових закінчень на нервово-м'язовому з'єднанні і, таким чином, викликає млявий параліч. [2] Токсин викликає хворобу ботулізм. Токсин також використовується в комерційних цілях в медичних і косметичних цілях.
Харчовий ботулізм може передаватися через їжу, яка не була нагріта належним чином до консервування, або їжу з банки, яка була приготовлена неправильно. Більшість випадків дитячого ботулізму неможливо запобігти, оскільки бактерії, що викликають це захворювання, знаходяться в грунті та пилу. Бактерії також можна знайти всередині будинків на підлозі, килимі та стільниці, навіть після прибирання. Мед може містити бактерії, що викликають дитячий ботулізм, тому дітей молодше 12 місяців не слід годувати медом.
Кураре є загальним терміном для різних південноамериканських стрілочних отрут. Основною діючою речовиною в кураре є d-тубокурарин (рис.\(\PageIndex{4}\)), який має хімічну структуру, показану нижче.
Коротко, d-тубокурарин, блокує конкурентно передавальну дію ацетилхоліну. При нанесенні препарату безпосередньо на кінцеву пластину одного ізольованого м'язового волокна під мікроскопічним контролем м'язова клітина стає нечутливою до моторно-нервових імпульсів і до прямого прикладеного ацетилхоліну; однак область кінцевої пластини і залишок мембрани м'язового волокна зберігають своє нормальне чутливість до застосування іонів калію, а м'язове волокно все ще реагує на пряму електростимуляцію. Оскільки викид ацетилхоліну в нервово-м'язовий м'яз - це те, що ініціює скорочення, кураре викликає розслаблення м'язів та параліч.
Нервові агенти, іноді також звані нервовими газами, - це клас органічних хімічних речовин, які порушують механізми, за допомогою яких нерви передають повідомлення органам. Порушення викликано блокуванням ацетилхолінестерази (AchE) - ферменту, який каталізує розпад ацетилхоліну, нейромедіатора. Нервові агенти - це інгібітори ацетилхолінестерази, які використовуються як
Отруєння нервово-паралітичним речовиною призводить до звуження зіниць, рясного слиновиділення, судом, мимовільного сечовипускання і дефекації, причому перші симптоми з'являються через секунди після впливу. Смерть від асфіксії або зупинки серця може наступити за лічені хвилини через втрату контролю організму над дихальними та іншими м'язами. Деякі нервові агенти легко випаровуються або аерозолізуються, а первинним порталом входу в організм є дихальна система. Нервові агенти також можуть всмоктуватися через шкіру, вимагаючи, щоб ті, хто, ймовірно, піддавався таким агентам, носили костюм для всього тіла на додаток до респіратора.
Нервові агенти, як правило, безбарвні до бурштинового кольору, несмачні рідини, які можуть випаровуватися до газу. Засоби зарин і VX не мають запаху; Табун має злегка фруктовий запах, а Соман має легкий камфорний запах.
Фосфорорганічні сполуки як інсектициди та зброя війни
Цей перший клас нервових агентів, серія G, був випадково виявлений в Німеччині 23 грудня 1936 року дослідницькою групою на чолі з Герхардом Шрадером, що працює на IG Farben. З 1934 року Шрейдер працював в лабораторії в Леверкузені над розробкою нових видів інсектицидів для IG Farben. Працюючи над своєю метою вдосконалення інсектициду, Шрадер експериментував з численними сполуками, що в кінцевому підсумку призвело до отримання табуна (GA).
В експериментах табун був надзвичайно потужним проти комах: всього 5 проміле табуна вбили всіх листових вошей, які він використовував у своєму початковому експерименті. У січні 1937 року Шрейдер спостерігав вплив нервових агентів на людину з перших рук, коли крапля табуна пролилася на лабораторний стенд. Протягом декількох хвилин він і його лаборант почав відчувати міоз (звуження зіниць очей), запаморочення і сильну задишку. Їм знадобилося три тижні, щоб повністю відновитися. Система іменування G-серії була створена США, коли вона розкрила німецьку діяльність, маркування (рис\(\PageIndex{5}\).
У 1935 році нацистський уряд прийняв указ, який вимагав доповісти про всі винаходи можливого військового значення в Міністерство війни, тому в травні 1937 року Шрадер відправив зразок табуна до секції хімічної війни (CW) Управління армійської зброї в Берлін-Шпандау. Шрадера викликали в хімічну лабораторію Вермахту в Берліні для демонстрації, після чого патентна заявка Шрадера та всі пов'язані з ними дослідження були класифіковані як секретні. Полковник Рюдігер, керівник секції CW, наказав побудувати нові лабораторії для подальшого дослідження табуна та інших фосфорорганічних сполук, а Шрадер незабаром переїхав до нової лабораторії в Вупперталь-Ельберфельді в долині Рурів, щоб продовжувати свої дослідження таємно протягом Другої світової війни. З'єднання спочатку отримало кодову назву Ле-100, а пізніше Трилон-83.
Зарін був відкритий Шрадером та його командою в 1938 році і названий на честь його першовідкривачів: S chrader, A mbros, Gerhard R itter, і von der L in de. [26] Це було кодове найменування Т-144 або Трилон-46. Було встановлено, що більш ніж в десять разів потужним, як табун.
Соман був виявлений Річардом Куном в 1944 році, коли він працював з існуючими сполуками; назва походить від грецького «спати» або латинського «палиця». Вона носила кодову назву Т-300.
Циклозарин також був виявлений під час Другої світової війни, але деталі були втрачені, і він був знову відкритий в 1949 році.
Деякі інсектициди, в тому числі карбамати і фосфороргнати, такі як дихлофос, малатіон і паратіон, є нервовими агентами (рис.\(\PageIndex{6}\)). Обмін речовин комах досить відрізняється від ссавців тим, що ці сполуки мало впливають на людину та інших ссавців при належних дозах, але є значне занепокоєння.
про тривале вплив цих хімічних речовин як працівниками сільського господарства, так і тваринами. При досить високих дозах гостра токсичність і смерть можуть відбуватися за тим же механізмом, що і інші нервові агенти. Деякі інсектициди, такі як деметон, димефокс та параоксон, досить токсичні для людини, що вони були вилучені з сільськогосподарського використання, і на одному етапі досліджувалися на предмет потенційного військового застосування. Параоксон нібито використовувався як зброю для вбивства урядом Південної Африки апартеїду в рамках проекту Coast. Отруєння фосфорорганічними пестицидами є основною причиною інвалідності у багатьох країнах, що розвиваються, і часто є кращим методом самогубства. [24]
Лікування
Стандартне лікування отруєння нервовими агентами - це поєднання антихолінергічного засобу для управління симптомами та оксиму як антидоту. Антихолінергічні препарати лікують симптоми, зменшуючи вплив ацетилхоліну, тоді як оксими витісняють молекули фосфатів з активного місця ферментів холінестерази, дозволяючи розщеплювати ацетилхолін. Військовослужбовцям видається комбінація в автоінжектор (наприклад, ATNAA), для зручності використання в стресових умовах.
Атропін (рис.\(\PageIndex{7}\) - стандартний антихолінергічний препарат, який використовується для управління симптомами отруєння нервово-паралітичними речовинами. Він діє як антагоніст мускаринових рецепторів ацетилхоліну, блокуючи ефекти надлишку ацетилхоліну. Деякі синтетичні антихолінергічні засоби, такі як біпериден, можуть протидіяти центральним симптомам отруєння нервово-паралітичної речовини ефективніше, ніж атропін, оскільки вони проходять гематоенцефалічний бар'єр краще, ніж атропін. Хоча ці препарати врятують життя людині, яка постраждала від нервових агентів, ця людина може бути непрацездатною ненадовго або протягом тривалого періоду, залежно від ступеня впливу. Кінцевою точкою введення атропіну є очищення бронхіального секрету.
Хлорид пралідоксиму (також відомий як 2-PAMCl) є стандартним оксимом, який використовується для лікування отруєння нервово-паралітичними речовинами. Замість того, щоб протидіяти початковому впливу нервового агента на нервову систему, як це робить атропін, хлорид пралідоксиму реактивує отруєний фермент (ацетилхолінестеразу) шляхом очищення фосфорильної групи, прикріпленої до функціональної гідроксильної групи ферменту, протидіючи самому нервовому агенту. Відродження ацетилхолінестерази з хлоридом пралідоксиму ефективніше діє на нікотинові рецептори, в той час як блокування ацетилхолінових рецепторів атропіном більш ефективно на мускаринові рецептори.
Протисудомні препарати, такі як діазепам, можуть вводитися для лікування судом, покращуючи довгостроковий прогноз та зменшуючи ризик пошкодження мозку. Зазвичай це не призначається самостійно, оскільки його використання призначено для активного захоплення пацієнтів.
Резюме
- При стимуляції нормально функціонуючий руховий нерв звільняє нейромедіатор ацетилхолін, який передає імпульс м'язу або органу.
- Нервові отрути (тобто карбамати і фосфорорганічні сполуки) порушують нервову систему, пригнічуючи функцію ферменту ацетилхолінестерази. Таким чином, ацетилхолін накопичується і продовжує діяти так, що будь-які нервові імпульси постійно передаються і м'язові скорочення не припиняються.
- Ботулотоксин і кураре перешкоджають нервовим імпульсам (перешкоджаючи викиду ацетилхоліну) і викликає млявий (провисання) параліч м'язів.
- Атропін (рис.\(\PageIndex{7}\) - стандартний антихолінергічний препарат, який використовується для управління симптомами отруєння нервово-паралітичними речовинами.
Автори та атрибуція
- Wikipedia
Libretext: Microbiology (Boundless)
Libretext (Supplemental Module): Biological Chemistry
Template:ContribAgnewM