6.1: Синтез холестерину

Холестерин є ключовим компонентом клітинних мембран і є важливим попередником синтезу стероїдних гормонів. Всі двадцять сім вуглеців отримують з ацетил-КоА, а початковий синтез передбачає конденсацію ацетил-КоА до мевалонату (рис. 6.1).

Малюнок 6.1: Будова холестерину.

Синтез холестерину відбувається в цитозолі, і необхідний ацетил-КоА може бути отриманий з декількох джерел, таких як β-окислення жирних кислот, окислення кетогенних амінокислот, таких як лейцин і лізин, і реакція піруватдегідрогенази (ацетил-КоА, що виводиться з мітохондрій, знаходиться в форма цитрату, яка розщеплюється на ацетил-КоА і піруват цитрат-ліазою). Процес синтезу холестерину включає в себе чотири етапи (рис. 6.2), однак тільки перша стадія регулюється і буде зосереджена тут.

Малюнок 6.2: Синтетичний шлях холестерину.

Синтез мевалонату з ацетил-КоА

Перша стадія синтезу холестерину призводить до вироблення проміжного мевалоната. Синтез мевалоната - це скоєний, обмежує швидкість етапу утворення холестерину. У цій реакції дві молекули ацетил-КоА конденсуються, утворюючи ацетоацетил-КоА, який потім конденсується з третьою молекулою ацетил-КоА з отриманням шестивуглецевої сполуки\(\beta\)\(\beta\) -гідрокси-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) (рис. 6.3) (цитозольна синтаза ГМГ-КоА в цій реакції відрізняється від мітохондріальна ГМГ-КоА-синтаза, яка каталізує аналогічну реакцію, яка бере участь у виробленні кетонових тіл). Вчинений крок і головна точка регуляції синтезу холестерину включає зниження ГМГ-КоА до мевалонату, в реакції, яка каталізується ГМГ-КоА-редуктазою.

Малюнок 6.3: Регуляторний етап, каталізований ГМГ-КоА-редуктазою.

Наступні етапи шляху протікають в значній мірі нерегульованими, а мевалонат використовується для синтезу ізопреноїдних одиниць (п'ятивуглецевих одиниць). Ці п'ятивуглецеві ланцюги з'єднуються головою до хвоста, утворюючи сквален, тридцять вуглеців, який зазнає реакції циклізації після епоксидування. Циклізований продукт, ланостерол, зазнає кілька реакцій для отримання кінцевого продукту - холестерину.

Регуляція синтезу холестерину

Основним регулюючим ферментом синтезу холестерину є ГМГ-КоА-редуктаза. Цей фермент жорстко контролюється багатьма різними типами регуляції і на нього можуть впливати гормональні зміни, а також клітинні потреби (рис. 6.4). Це також одна з первинних фармакологічних мішеней для лікування гіперхолестеринемії. Статини є прямими інгібіторами цього ферменту.

Транскрипційний контроль

Малюнок 6.4: Регуляція синтезу холестерину.

Швидкість синтезу ГМГ-КоА-редуктази-месенджерної РНК (мРНК) контролюється одним з сімейства стеролорегуляторних елементозв'язуючих білків (SREBP). SREBP - це інтегральні білки ендоплазматичної ретикулуму (ЕР). Коли рівень холестерину в клітині високий, SREBP зв'язується з SCAP (білок, що активує розщеплення SREBP) в мембрані ER. Коли рівень холестерину падає, стерин залишає свій SCAP-зв'язуючий місце, а комплекс SREBP:SCAP транспортується в апарат Гольджі. У межах Гольджі відбуваються два протеолітичних розщеплення, які звільняють домен N-термінального фактора транскрипції з мембрани Гольджі. Після звільнення активний амінотермінальний компонент подорожує до ядра, щоб зв'язуватися з стероїлорегулюючими елементами (SRE). Зв'язування з цим елементом вище за течією підсилює транскрипцію гена ГМГ-КоА-редуктази. Розчинні SREBP швидко перевертаються і їх потрібно постійно виробляти, щоб ефективно стимулювати транскрипцію мРНК редуктази. Зі збільшенням рівня холестерину в клітині внаслідок синтезу de novo холестерин зв'язується з SCAP і запобігає транслокації комплексу в Гольджі, що призводить до зниження транскрипції гена редуктази і, таким чином, виробляється менше протеїну редуктази (рис. 6.4).

Протеолітична деградація ГМГ-КоА-редуктази

На кількість ГМГ-КоА-редуктази також може впливати протеолітична деградація. Мембранні домени ГМГ-КоА-редуктази містять області, що зондують стерин, які схожі на ті, що знаходяться в SCAP. У міру підвищення рівня холестерину (або його похідних) в клітці це викликає зміну стану олігомеризації мембранного домену ГМГ-КоА-редуктази, роблячи фермент більш сприйнятливим до протеолізу. Це, в свою чергу, знижує активність ферменту.

Регулювання шляхом ковалентної модифікації

Так само, як і інші анаболічні ферменти, на активність ГМГ-КоА-редуктази може впливати фосфорилювання. Підвищений рівень глюкагону підсилює фосфорилювання ферменту, тим самим інактивуючи його, тоді як гіперінсулінемія підвищує активність редуктази за рахунок активації фосфатаз, які дефосфорилюють редуктазу. Підвищення рівня внутрішньоклітинних стеринів може також збільшити фосфорилювання ГМГ-КоА-редуктази, тим самим знижуючи її активність, а також (придушення зворотного зв'язку).

Аденозинмонофосфат (АМФ) -активована протеїнкіназа може також фосфорилювати і інактивувати ГМГ-КоА-редуктазу. Таким чином, синтез холестерину зменшується, коли рівень АТФ низький, і збільшується, коли рівень АТФ високий, подібно до того, що відбувається при синтезі жирних кислот (нагадаємо, що ацетил-КоА-карбоксилаза також фосфорилюється і інгібується AMP-активованою протеїнкіназою; розділ 4.4.)

Кілька долі холестерину

Майже всі клітини ссавців здатні виробляти холестерин. Велика частина біосинтезу холестерину відбувається всередині клітин печінки, хоча кишечник, кора надниркових залоз і статеві залози (а також плацента у вагітних) також виробляють значну кількість стерину. Невелика частина печінкового холестерину використовується для синтезу печінкових мембран, але основна частина синтезованого холестерину виділяється з гепатоцита як одне з трьох сполук: ефірів холестерину, жовчного холестерину (холестерин, що міститься в жовчі), або жовчних кислот.

Етерифікація та транспортування холестерину

Малюнок 6.5: Етерифікація холестерину за допомогою LCAT.

Холестерин - амфіпатична молекула (містить як полярні, так і неполярні області), і в своєму рідному стані вона може вільно дифузіровать через мембрани. Для того щоб зберігатися в клітині, холестерин необхідно модифікувати, збільшивши його гідрофобність. Вироблення ефіру холестерину в печінці каталізується ацил-КоА ‒ холестериноацилтрансферазою (ACAT). АСАТ каталізує перенесення жирної кислоти з коферменту А в гідроксильну групу на вуглець 3 холестерину. (Це схоже на реакцію, каталізовану лецитином: холестеринацилтрансферазою всередині плазми, пов'язаної з ЛПВЩ; рис. 6.5.) Незалежно від того, чи є додатковою групою ацильний ланцюг або фосфатидилхолін, отримані ефіри холестерину є більш гідрофобними, ніж вільний холестерин. Печінка упаковує частину етерифікованого холестерину в порожнисте ядро ліпопротеїнів, в першу чергу ЛПДНЩ. ЛПДНЩ виділяється з гепатоцита в кров і транспортує ефіри холестерину (триацилгліцерини, фосфоліпіди, апопротеїни тощо) до тканин, які потребують більшої кількості холестерину, ніж вони можуть синтезувати de novo. Ці тканини потім використовують холестерин для синтезу мембран, утворення стероїдних гормонів та біосинтезу вітаміну D.

Синтез спеціалізованих продуктів

Пул печінкового холестерину служить джерелом холестерину для синтезу відносно гідрофільних жовчних кислот і їх солей. Ці похідні холестерину є ефективними миючими засобами, оскільки містять як полярні, так і неполярні області. Вони вводяться в жовчні протоки печінки. Вони зберігаються і концентруються в жовчному міхурі і пізніше викидаються в кишечник у відповідь на прийом їжі. Нарешті, холестерин є попередником всіх п'яти класів стероїдних гормонів: глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів, андрогенів, естрогенів, прогестинів. Холестерин і стероїдні гормони транспортуються через кров від місць їх синтезу до органів-мішеней. Через їх гідрофобності вони повинні комплексуватися сироватковим білком. Сироватковий альбумін може виступати неспецифічним носієм стероїдних гормонів, але є і специфічні носії (розділ 2.1).

Посилання та ресурси

Текст

Ферр'є, Д. Р., ред. Lippincott Ілюстровані огляди: Біохімія, 7-е видання. Філадельфія: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2017, Глава 15: Метаболізм дієтичних ліпідів, Глава 18: Холестерин та стероїдний метаболізм.

Ле, Т., Бхушан В. Перша допомога для USMLE Крок 1, 29-е изд. Нью-Йорк: Освіта Макгроу-Хілла, 2018, 92—94.

Ліберман, М., і А.Піт, ред. Маркса «Основна медична біохімія: Клінічний підхід, 5-е видання. Філадельфія: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2018, Глава 29: Травлення та транспорт дієтичних ліпідів, Глава 32: Поглинання холестерину: розділ синтезу, метаболізму та долі.

Цифри

Сірий, Споріднена, Рисунок 6.1 Будова холестерину. 2021 рік. Хімічна структура Генрі Якубовського. https://archive.org/details/6.1_20210924. CC ПО 4.0.

Сірий, Споріднена, Рисунок 6.2 Синтетичний шлях холестерину. 2021. https://archive.org/details/6.2_20210924. CC ПО 4.0.

Сірий, Споріднене, Рисунок 6.3 Регуляторний крок, каталізований ГМГ-КоА-редуктазою. 2021. https://archive.org/details/6.3_20210924. CC ПО 4.0.

Сірий, Споріднена, Рисунок 6.5 Етерифікація холестерину за LCAT. 2021. Хімічна структура Генрі Якубовського. https://archive.org/details/6.5_20210924. CC ПО 4.0.

Ліберман М, Піт А. Рисунок 6.4 Регуляція синтезу холестерину. Адаптовано під сумлінне використання з основної медичної біохімії Марка. 5th Ed. pp 647. Рисунок 32.6 Регуляція активності 3-гідроксиметилглютрил-коензиму А (ГМГ-КоА-редуктази. 2017 р. Додано карликовий Made by Made з Noun Project і іонний канал Léa Lortal з Noun Project.