21.4: Адаптивна імунна відповідь - В-лімфоцити та антитіла

Цілі навчання

• Поясніть, як дозрівають В-клітини і як розвивається толерантність до В-клітин
• Обговоріть, як В-клітини активуються та диференціюються на плазматичні клітини
• Опишіть будову класів антитіл та їх функції

Антитіла були першим компонентом адаптаційної імунної відповіді, яку характеризували вчені, що працюють над імунною системою. Вже було відомо, що особини, які пережили бактеріальну інфекцію, були несприйнятливі до повторного зараження тим же збудником. Ранні мікробіологи брали сироватку у імунного пацієнта і змішували її зі свіжою культурою однотипних бактерій, потім спостерігали за бактеріями під мікроскопом. Бактерії стали скупченими в процесі, який називається аглютинацією. Коли використовувався інший вид бактерій, аглютинація не відбулася. Таким чином, в сироватці імунних осіб було щось, що могло конкретно зв'язуватися з бактеріями та аглютинувати їх.

Вченим тепер відомо, що причиною аглютинації є молекула антитіл, яку також називають імуноглобуліном. Що таке антитіло? Білок антитіл - це по суті секретована форма В-клітинного рецептора. (Насправді поверхневий імуноглобулін - це інша назва В-клітинного рецептора.) Не дивно, що одні і ті ж гени кодують як секретовані антитіла, так і поверхневі імуноглобуліни. Одна незначна відмінність у способі синтезу цих білків відрізняє наївну В-клітину з антитілом на її поверхні від плазматичної клітини, що секретує антитіла, без антитіл на її поверхні. Антитіла плазматичної клітини мають точно такий же антигензв'язуючий ділянку і специфічність, як і їх попередники В-клітин.

Існує п'ять різних класів антитіл, виявлених у людини: IgM, IgD, IgG, IgA та IgE. Кожен з них має специфічні функції в імунній відповіді, тому, дізнавшись про них, дослідники можуть дізнатися про велику різноманітність функцій антитіл, критичних для багатьох адаптивних імунних реакцій.

В-клітини не розпізнають антиген комплексно Т-клітин. В-клітини можуть розпізнавати нативний, необроблений антиген і не вимагають участі молекул MHC та антигенпрезентуючих клітин.

B Диференціація та активація клітин

В-клітини диференціюються в кістковому мозку. У процесі дозрівання генерується до 100 трильйонів різних клонів В-клітин, що схоже на різноманітність антигенних рецепторів, що спостерігається в Т-клітині.

Диференціація В-клітин та розвиток толерантності не так добре зрозумілі, як у Т-клітинок. Центральна толерантність - це руйнування або інактивація В-клітин, які розпізнають самоантигени в кістковому мозку, і її роль є критичною і добре встановленою. В процесі клональної делеції незрілі В-клітини, які сильно зв'язуються з самоантигенами, вираженими на тканині, сигналізують про самогубство шляхом апоптозу, видаляючи їх з популяції. Однак в процесі клональної анергії В-клітини, що піддаються впливу розчинного антигену в кістковому мозку, фізично не видаляються, а стають нездатними функціонувати.

Інший механізм, який називається периферичної толерантності, є прямим результатом толерантності Т-клітин. При периферичній толерантності функціональні зрілі В-клітини залишають кістковий мозок, але ще не піддаються впливу самоантигену. Більшість білкових антигенів вимагають сигналів від допоміжних Т-клітин (Th2), щоб приступити до виготовлення антитіл. Коли В-клітина зв'язується з самоантигеном, але не отримує сигналів від сусідньої клітини Th2 для вироблення антитіл, клітина сигналізується про апоптоз і руйнується. Це ще один приклад контролю Т-клітин над адаптивною імунною відповіддю.

Після того як В-клітини активуються шляхом їх зв'язування з антигеном, вони диференціюються в плазматичні клітини. Плазматичні клітини часто залишають вторинні лімфоїдні органи, де генерується відповідь, і мігрують назад в кістковий мозок, де і почався весь процес диференціації. Після виділення антитіл протягом певного періоду вони гинуть, так як більша частина їх енергії відводиться на виготовлення антитіл, а не на підтримку себе. Таким чином, плазматичні клітини, як кажуть, термінально диференційовані.

Кінцевою осередком, що цікавить B, є клітинкою пам'яті B, яка є результатом клонального розширення активованої В-клітини. Клітини пам'яті B функціонують аналогічно Т-осередкам пам'яті. Вони призводять до більш сильної та швидкої вторинної реакції порівняно з первинною реакцією, як показано нижче.

Структура антитіл

Антитіла - це глікопротеїни, що складаються з двох типів поліпептидних ланцюгів з приєднаними вуглево Важкий ланцюг і легкий ланцюг - це два поліпептиди, які утворюють антитіло. Основні відмінності між класами антитіл полягають у відмінностях між їх важкими ланцюгами, але, як ви побачите, легкі ланцюги відіграють важливу роль, утворюючи частину антигензв'язуючого ділянки на молекулах антитіл.

Чотирьохланцюгові моделі структур антитіл

Всі молекули антитіл мають дві однакові важкі ланцюги і дві однакові легкі ланцюжки. (Деякі антитіла містять кілька одиниць цієї чотириланцюгової структури.) Область антитіла Fc утворюється двома важкими ланцюгами, що збираються разом, зазвичай пов'язані дисульфідними зв'язками (рис.\(\PageIndex{1}\)). Частина антитіла Fc важлива тим, що багато ефекторні клітини імунної системи мають рецептори Fc. Клітини, що мають ці рецептори, можуть потім зв'язуватися з патогенами, покритими антитілами, значно підвищуючи специфічність ефекторних клітин. На іншому кінці молекули знаходяться два однакових антигензв'язуючих ділянки.

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Структури антитіл та IgG2. Типова чотириланцюгова структура родового антитіла (а) та відповідна тривимірна структура антитіла IgG2 (b). (Кредит б: модифікація роботи Тіма Вікерса)

П'ять класів антитіл та їх функції

В цілому антитіла мають дві основні функції. Вони можуть діяти як рецептор антигену В-клітин або вони можуть секретуватися, циркулювати та зв'язуватися зі збудником, часто позначаючи його для ідентифікації за іншими формами імунної відповіді. З п'яти класів антитіл зверніть увагу, що лише два можуть функціонувати як рецептор антигену для наївних В-клітин: IgM та IgD (рис.\(\PageIndex{2}\)). Зрілі В-клітини, що виходять з кісткового мозку, експресують як IgM, так і IgD, але обидва антитіла мають однакову антигенну специфічність. Однак секретується лише IgM, і жодної іншої нерецепторної функції для IgD виявлено не було.

Малюнок\(\PageIndex{2}\): П'ять класів антитіл.

IgM складається з п'яти чотириланцюгових структур (20 загальних ланцюгів з 10 однаковими сайтами зв'язування антигенів) і, таким чином, є найбільшою з молекул антитіл. IgM зазвичай є першим антитілом, зробленим під час первинної відповіді. Його 10 антигензв'язуючих ділянок і велика форма дозволяють йому добре зв'язуватися з багатьма бактеріальними поверхнями. Він чудово зв'язує білки комплементу та активує каскад комплементу, що відповідає його ролі у сприянні хемотаксису, опсонізації та лізису клітин. Таким чином, це дуже ефективне антитіло проти бактерій на ранніх стадіях первинної відповіді антитіл. У міру протікання первинної відповіді антитіло, що виробляється в В-клітині, може змінюватися на IgG, IgA або IgE за допомогою процесу, відомого як перемикання класів. Перемикання класів - це зміна одного класу антитіл на інший. У той час як клас антитіл змінюється, специфічність і антигензв'язуючі сайти цього не роблять. Таким чином, зроблені антитіла все ще специфічні для збудника, який стимулював початкову відповідь IgM.

IgG є основним антитілом пізніх первинних реакцій і основним антитілом вторинних реакцій у крові. Це пов'язано з тим, що перемикання класів відбувається під час первинних відповідей. IgG - це мономерне антитіло, яке очищає патогени з крові і може активувати білки комплементу (хоча і не так добре, як IgM), скориставшись його антибактеріальною активністю. Крім того, цей клас антитіл - це той, який перетинає плаценту, щоб захистити плід, що розвивається, від хвороби виходить кров до інтерстиціальної рідини для боротьби з позаклітинними збудниками.

IgA існує у двох формах, чотириланцюговий мономер у крові та восьмиланцюгову структуру, або димер, у виділеннях екзокринних залоз слизових оболонок, включаючи слиз, слину та сльози. Таким чином, димерний IgA є єдиним антитілом, яке залишає внутрішню частину тіла для захисту поверхонь тіла. IgA також має важливе значення для новонароджених, оскільки це антитіло присутнє в грудному молоці матері (молозиві), яке служить для захисту немовляти від хвороб.

IgE зазвичай асоціюється з алергією і анафілаксією. Він присутній в найнижчій концентрації в крові, оскільки його область Fc сильно зв'язується з IgE-специфічним рецептором Fc на поверхнях огрядних клітин. IgE робить дегрануляцію тучних клітин дуже специфічною, так що якщо людина має алергію на арахіс, то IgE, специфічний для арахісу, пов'язаний з його або її огрядними клітинами. У цієї людини вживання арахісу призведе до дегрануляції огрядних клітин, іноді викликаючи важкі алергічні реакції, включаючи анафілаксію, важку системну алергічну реакцію, яка може спричинити смерть.

Клональний вибір B клітин

Клональний відбір і розширення працюють приблизно так само в В-клітині, як і в Т-клітині. Підбираються і розширюються тільки В-клітини з відповідною антигенною специфічністю (рис.\(\PageIndex{3}\)). В кінцевому підсумку плазматичні клітини виділяють антитіла з антигенною специфічністю, ідентичними тим, які були на поверхнях відібраних В-клітин. Зверніть увагу на малюнку, що і плазматичні клітини, і клітини пам'яті B генеруються одночасно.

Малюнок\(\PageIndex{3}\): Клональне виділення B клітин. Під час первинної імунної відповіді В-клітин виробляються як плазматичні клітини, що секретують антитіла, так і В-клітини пам'яті. Ці клітини пам'яті призводять до диференціації більшої кількості плазматичних клітин і В-клітин пам'яті під час вторинних реакцій.

Первинні проти вторинних B клітинних відповідей

Первинні та вторинні відповіді, пов'язані з Т-клітинами, обговорювалися раніше. У цьому розділі будуть розглянуті ці реакції з В-клітинами та виробленням антитіл. Оскільки антитіла легко отримують із зразків крові, за ними легко стежити і графік (рис.\(\PageIndex{4}\)). Як ви побачите з малюнка, первинна реакція на антиген (представляє збудника) затримується на кілька днів. Це час, необхідний для того, щоб клони В-клітин розширювалися та диференціювалися на плазматичні клітини. Рівень вироблюваних антитіл низький, але його достатньо для імунного захисту. Другий раз людина стикається з тим же антигеном, затримки часу немає, а кількість вироблених антитіл набагато вище. Таким чином, реакція вторинних антитіл швидко переповнює збудників, і в більшості ситуацій симптоми не відчуваються. Коли використовується інший антиген, робиться ще одна первинна відповідь з його низьким рівнем антитіл і тимчасовою затримкою.

Малюнок\(\PageIndex{4}\): Первинні та вторинні реакції антитіл. Антиген А дається один раз для генерації первинної відповіді, а пізніше для генерації вторинної відповіді. Коли вперше дається інший антиген, робиться нова первинна відповідь.

Активний проти пасивного імунітету

Імунітет до хвороботворних мікроорганізмів, і здатність контролювати ріст збудника таким чином, щоб пошкодження тканин організму було обмежено, можуть бути придбані шляхом (1) активного вироблення імунної відповіді у інфікованої особи або (2) пасивного перенесення імунних компонентів від імунної особини до неімунної. І активний, і пасивний імунітет мають приклади в природному світі і як частина медицини.

Активний імунітет - резистентність до патогенів, придбана в ході адаптивного імунної відповіді всередині індивіда (табл.). Природно придбаний активний імунітет, відповідь на збудника, знаходиться в центрі уваги цієї глави. Штучно придбаний активний імунітет передбачає використання вакцин. Вакцина - це убитий або ослаблений збудник або його компоненти, які при введенні здоровій особі призводить до розвитку імунологічної пам'яті (ослабленої первинної імунної відповіді), не викликаючи особливих на шляху симптомів. Таким чином, із застосуванням вакцин можна уникнути шкоди від хвороби, яка виникає в результаті першого впливу на збудника, але при цьому скористатися перевагами захисту від імунологічної пам'яті. Поява вакцин була одним з основних медичних досягнень ХХ століття і призвела до викорінення віспи та боротьби з багатьма інфекційними захворюваннями, включаючи поліомієліт, кір та коклюш.

Активний проти пасивного імунітету
	Природні	Штучний
Активний	Адаптивна імунна відповідь	Відповідь на вакцину
Пасивний	Транс-плацентарні антитіла	Ін'єкції імунного глобуліну

Пасивний імунітет виникає внаслідок передачі антитіл особі, не вимагаючи від них змонтувати власну активну імунну відповідь. Природно придбаний пасивний імунітет проглядається під час розвитку плода. IgG передається від материнського кровообігу до плоду через плаценту, захищаючи плід від інфекції та захищаючи новонародженого протягом перших кількох місяців його життя. Як уже зазначалося, новонароджений отримує користь від антитіл IgA, які він отримує з молока під час грудного вигодовування. Таким чином, плід і новонароджений отримують користь від імунологічної пам'яті матері до збудників, яким вона піддалася впливу. У медицині штучно придбаний пасивний імунітет зазвичай передбачає ін'єкції імуноглобулінів, взятих у тварин, раніше зазнали впливу конкретного збудника. Це лікування є швидкодіючим методом тимчасового захисту людини, яка, можливо, піддавалася впливу збудника. Мінусом обох видів пасивного імунітету є відсутність розвитку імунологічної пам'яті. Після перенесення антитіл вони ефективні лише обмежений час, перш ніж вони деградують.

Імунітет може бути придбаний активним або пасивним способом, а може бути природним або штучним. Перегляньте це відео, щоб побачити анімовану дискусію про пасивний та активний імунітет. Який приклад природного імунітету, придбаного пасивно?

Т-клітинно-залежні проти Т-клітинних незалежних антигенів

Як обговорювалося раніше, клітини Th2 виділяють цитокіни, які керують виробленням антитіл у В-клітині, реагуючи на складні антигени, такі як ті, що виробляються білками. З іншого боку, деякі антигени незалежні від Т-клітин. Незалежний від Т-клітин антиген зазвичай знаходиться у вигляді повторних вуглеводних фрагментів, виявлених на клітинних стінках бактерій. Кожне антитіло на поверхні В-клітини має два місця зв'язування, а повторний характер Т-клітинного незалежного антигену призводить до зшивання поверхневих антитіл на В-клітині. Зшивання досить для його активації при відсутності Т-клітинних цитокінів.

З іншого боку, Т-клітинно-залежний антиген зазвичай не повторюється в тій же мірі на збудника і, таким чином, не зшиває поверхневі антитіла з однаковою ефективністю. Щоб викликати відповідь на такі антигени, В-і Т-клітини повинні зійти впритул (рис.\(\PageIndex{5}\)). Клітинка B повинна отримати два сигнали, щоб активуватися. Його поверхневий імуноглобулін повинен розпізнавати нативний антиген. Частина цього антигену інтерналізується, обробляється та представлена клітинам Th2 на молекулі MHC класу II. Потім Т-клітина зв'язується за допомогою рецептора антигену і активується для виділення цитокінів, які дифузно з В-клітиною, остаточно активуючи її повністю. Таким чином, В-клітина отримує сигнали як від свого поверхневого антитіла, так і від Т-клітини через свої цитокіни, і діє як професійна антиген-презентуюча клітина в процесі.

Малюнок\(\PageIndex{5}\): T і B зв'язування клітин. Щоб викликати відповідь на Т-клітинний антиген, В-і Т-клітини повинні зійти близько один до одного. Щоб стати повністю активованою, В-клітина повинна отримувати два сигнали від нативного антигену та цитокінів Т-клітини.

Огляд глави

В-клітини, які розвиваються всередині кісткового мозку, відповідають за створення п'яти різних класів антитіл, кожен зі своїми функціями. В-клітини мають свої механізми толерантності, але при периферичної толерантності В-клітини, які залишають кістковий мозок, залишаються неактивними через толерантності Т-клітин. Деякі В-клітини не потребують цитокінів Т-клітин для виготовлення антитіл, і вони обходять цю потребу шляхом зшивання їх поверхневого імуноглобуліну повторними залишками вуглеводів, виявленими в клітинних стінках багатьох видів бактерій. Інші вимагають, щоб Т-клітини активізувалися.

Інтерактивні запитання щодо посилань

Імунітет може бути придбаний активним або пасивним способом, а може бути природним або штучним. Перегляньте це відео, щоб побачити анімовану дискусію про пасивний та активний імунітет. Який приклад природного імунітету, придбаного пасивно?

Відповідь: Грудне вигодовування - приклад природного імунітету, придбаного пасивно.

Огляд глави

Питання: Видалення функціональності з B осередку без її вбивання називається ________.

A. клональний відбір

B. клональне розширення

C. клональне видалення

D. клональна енергія

 

Відповідь: D

Питання: Який клас антитіл перетинає плаценту у вагітних?

А. IgM

Б. Іга

C. IgE

D. IgG

 

Відповідь: D

Питання: Який клас антитіл не має відомої функції, крім як рецептора антигену?

А. IgM

Б. Іга

C. IgE

D. iGD

 

Відповідь: D

Питання: Коли відбувається перемикання класів?

А. первинна реакція

Б. вторинна реакція

C. толерантність

D. Відповідь пам'яті

 

Відповідь: A

Питання: Який клас антитіл міститься в слизу?

А. IgM

Б. Іга

C. IgE

D. iGD

 

Відповідь: B

Питання критичного мислення

Питання: Опишіть, як розробляються вторинні реакції В-клітин.

А. В-клітини, активовані під час первинної відповіді, диференціюються або на термінально диференційовані плазматичні клітини, або на В-клітини пам'яті. Ці В-клітини пам'яті - це те, що реагує під час вторинної реакції антитіл або пам'яті.

Питання: Опишіть роль IgM в імунітеті.

A. IgM є рецептором антигену на наївних В-клітині. Після активації наївні В-клітини роблять IgM першими. IgM добре зв'язує комплемент і, таким чином, має хороші антибактеріальні ефекти. IgM замінюється іншими класами антитіл пізніше в первинній відповіді через перемикання класів.

Глосарій

активний імунітет

імунітет, вироблений з власної імунної системи людини

центральна толерантність

В-клітинна толерантність індукована незрілими В-клітинами кісткового мозку

перемикання класів

здатність В-клітин змінювати клас вироблюваних ними антитіл без зміни специфічності антигену

клональна енергія

процес, за допомогою якого В-клітини, які реагують на розчинні антигени в кістковому мозку, стають нефункціональними

клональне видалення

видалення самореактивних В-клітин шляхом індукції апоптозу

Фк Регіон

в молекулі антитіл, сайт, де два терміни важких ланцюгів збираються разом; багато клітин мають рецептори для цієї частини антитіла, додаючи функціональності цим молекулам

важкий ланцюг

більший білковий ланцюг антитіла

IgA

антитіло, димер якого секретується екзокринними залозами, особливо ефективно проти травних та респіраторних збудників, і може передавати імунітет немовляті через грудне вигодовування

IgD

клас антитіл, єдиною відомою функцією якого є рецептор на наївних В-клітині; важливо в активації В-клітин

IgE

антитіло, яке зв'язується з огрядними клітинами і викликає антиген-специфічну дегрануляцію під час алергічної реакції

IgG

основні антитіла крові пізніх первинних і ранніх вторинних реакцій; передаються від матері до майбутньої дитини через плаценту

IgM

антитіло, мономер якого є поверхневим рецептором наївних В-клітин; пентамер є першим антитілом, зробленим плазмою крові під час первинних реакцій

імуноглобулін

білкові антитіла; зустрічається як один з п'яти основних класів

легкий ланцюг

малий білковий ланцюг антитіла

пасивний імунітет

перенесення імунітету збуднику особі, яка не має імунітету до цього збудника, зазвичай шляхом ін'єкції антитіл

периферичний толеран

зріла В-клітина, зроблена толерантною через відсутність допомоги Т-клітин

Т-клітинно-залежний антиген

антиген, який зв'язується з В-клітинами, що вимагає сигналів від Т-клітин для виготовлення антитіл

Т-клітинний незалежний антиген

зв'язується з В-клітинами, які не потребують сигналів від Т-клітин, щоб зробити антитіла