Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

17.5: Фолат

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    20679

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    Фолат, або вітамін\(B_9\), необхідний для різноманітних важливих реакцій у метаболізмі нуклеотидів та амінокислот. Реактивною частиною фолату є кільцева система птерина, показана червоним кольором нижче. Також вказана умовна система нумерації атомів фолатів.

    Фолат реагує з NADPH і H plus виробляє NADP плюс і дигідрофолат (DHF). Дигідрофолат реагує з NADPH і H plus для отримання NADP плюс і тетрагідрофолат (THF).

    Активні форми фолатів

    Фолат активний як кофермент в його відновлених формах, дигідрофолат і тетрагідрофолат, які утворюються\(NADPH-\)dependent imine hydrogenation steps (section 15.3).

    Метаболічна роль фолатів полягає в тому, щоб служити донором або акцептором в реакціях перенесення одного вуглецю. Чим фолат відрізняється від\(S\) -аденозилметіоніну (розділ 8.8)\(SAM\), який також служить одновуглецевим донором? Нагадаємо,\(SAM\) що дарує єдиний вуглець у вигляді метильної групи: по суті, єдиний вуглець\(SAM\) знаходиться в стані окислення метанолу (\(CH_3OH\)), оскільки він має лише один зв'язок з гетероатомом (конкретно, з сіркою). (Див. Розділ 15.1 для огляду станів окислення).

    Нанесення лінії зв'язку S-аденозилметіоніну (SAM). Вуглець знаходиться в стані окислення метанолу. Один зв'язок з електронегативним гетероатомом.

    З іншого боку, коферменти фолатів можуть переносити один вуглець у станах окислення формальдегіду та форміату, крім ступеня окислення метанолу. Під «формальдегідом» та «форматом» окислення ми маємо на увазі, що вуглець має дві та три зв'язку з гетероатомами відповідно.

    Креслення лінії зв'язку формілтетрагідрофолату (F-THF), метилентрагідрофолату (CH2-THF) та метилтетрагідрофолату (CH3-THF). Для F-THF карон знаходиться в стані окислення форміату (три зв'язку з електронегативними гетероатомами. в CH2-THF вуглець знаходиться в стані окислення формальдегіду (два зв'язку з електронегативними гетероатомами). Inf CH3-THF, вуглець знаходиться в стані окислення метанолу (один зв'язок з електронегативним гетероатомом).

    Деякі ключові реакції в метаболічних шляхах нуклеїнових кислот та амінокислот включають перенесення одного вуглецю в формальдегідні або форміатні стани. Однак це може спричинити проблеми. Формальдегід сам по собі дуже токсичний: зокрема, він має тенденцію спонтанно утворювати небажані зшивні зв'язки між амінними групами (наприклад, бічні ланцюги лізину) в білках.

    Білки не зшиваються формальдегідом.

    рис 53

    Вільний формальдегід занадто реактивний і може спричинити пошкодження клітини. The\(CH_2-THF\) coenzyme is stable in solution, but in the active site of certain enzymes it is reactive enough to serve as a formaldehyde donor, as we will see shortly.

    Free formate, on the other hand, is a carboxylate, and we know from chapter 11 that carboxylates are not reactive in acyl substitution steps. Formate could be activated by phosphorylation, of course, but the resulting formyl phosphate would be too reactive in many enzyme active sites. A 'happy medium' has been found in which carbons in the formate oxidation state are carried by folate in the form of \(f-THF\): once again, the carbon donor is stable in solution, but sufficiently reactive in certain enzyme active sites to accomplish controlled transfer of a formate group.

    Formation of formyl-\(THF\) and methylene-\(THF\)

    Formyltetrahydrofolate (\(f-THF\)) is formed from \(THF\) and a formate molecule which has been activated by phosphorylation (formyl phosphate, as stated in the paragraph above, is a high reactive intermediate, but is held inside the enzyme's active site for immediate reaction with the incoming amine group of \(THF\)).

    Reaction showing how THF produces f-THF.

    Існує два основних метаболічних шляхи до\(CH_2-THF\). Один шлях - це лише останній етап реакції серингідроксиметилтрансферази, яку ми вже бачили в розділі 17.1: формальдегід, що утворюється в PLP-залежній фазі реакції, залишається в активній ділянці, а кисень витісняється послідовними атаками з амінних нуклеофілів в 5 і 10 положеннях. з\(THF\). (Зверніть увагу на схожість з реакцією зшивання формальдегід-білок, показаної раніше в цьому розділі.)

    Серин виробляє як піруват, так і формальдегід. THF реагує з формальдегідом для отримання води та CH2-THF.

    У другому маршруті\(f-THF\) is dehydrated, then the resulting methenyl-\(THF\) intermediate is reduced by \(NADPH\).

    Formyltetrahydrofolate produces water and methenyltetrahydrofolate. Methenyltetrahydrofolate reacts with NADPH to produce NADP plus and methylenetetrahydrofolate.

    Метилен-\(THF\) (\(CH_2-THF\)) відновлюється до метил-\(THF\) (\(CH_3-THF\)) у флавінзалежної реакції. Біохімія 2001, 40, 6216

    метилентетрагідрофолат реагує з FADH2 і NADPH для отримання NADP плюс і метилтетрагідрофолат.

    Нагадаємо, зі вступу до цієї глави, що немовлята, які перебували в утробі матері під час голландської голодної зими, стикалися з більш високим ризиком, коли вони досягли повноліття, таких станів, як ожиріння та шизофренія, швидше за все, спричинені збоями в\(S\)-adenosylmethionine-dependent methylation of their DNA, which was in turn caused by their mothers not getting enough folate. \(CH_3-THF\) is the source of the methyl group in methionine, which ultimately becomes the methyl group in \(SAM\). The methylation of homocysteine to methionine (below) involves a cobalt-containing coenzyme called cobalamin, but the mechanism for this reaction is beyond the scope of our discussion. The second reaction below (formation of \(SAM\)) is simply an \(SN_2\) displacement of the inorganic triphosphate leaving group on ATP by the nucleophilic sulfur in methionine.

    Homocysteine reacts with cobalamin and CH3-THF to produce THF and methionine. Methionine reacts with ATP to produce PPPi and S-adenosylmethionine (SAM).

    Одновуглецевий перенесення з формул-\(THF\)

    У біосинтетичних шляхах пуринових нуклеофілів існує два важливих\(f-THF\) етапи формування формулювання. Обидва є просто реакціями трансмідації: іншими словами, перетворення за допомогою нуклеофільного ацильного механізму заміщення (глава 11) одного аміду в інший.

    Реакція гліцинаміду рибонуклеотидтрансмілази:

    Реакція аміноімідазолу карбоксамід-трансформілази:

    Вправа Template:index

    Яку з двох реакцій трансформілази вище ви очікували б бути більш кінетично сприятливими? Поясніть свої міркування.

    Вправа Template:index

    Прогнозуйте структуру «продукту X» в реакції нижче, з шляху деградації гістидину.

    Одновуглецевий перенесення з метиленом-\(THF\)

    \(CH_2-THF\)служить одновуглецевим донором в дещо складній реакції в біосинтезі мономера ДНК доексітимідинмонофосфату (\(dTMP\)).

    DumP реагує з CH2-THF для отримання DHF і DTMP.

    Реакції починаються з п'ятичленного кільця\(CH_2-THF\) breaking apart to create an imine intermediate (step 1 below). The imine becomes an electrophile in a conjugate addition step (section 13.4, steps 2-3 below). Note that after step 1, the second ring in the pterin system of the coenzyme is abbreviated for clarity.

    Далі тетрагідрофолат усувається в\(E1cb\) елімінаційному механізмі (етапи 4 і 5). Зверніть увагу, що саме тут один вуглець переноситься з метил-\(THF\) в DumP.

    Останнім кроком механізму є те, де він стає дійсно цікавим: гідридний іон переноситься з тетрагідрофолатного коензиму в метилен (\(CH_2\)) group on the deoxynucleotide substrate. Essentially, this is a conjugated \(SN_2\) step with hydride as the nucleophile and the active site cysteine as the leaving group.