17.1: Прелюдія до органічної хімії вітамінів
- Page ID
- 20678
Стара чорно-біла фотографія переслідує. Молодий хлопчик, можливо, 10 або 11 років, тулиться об стіну за межами супової кухні, рот у дивній скрученій формі, яка може виражати або біль, або непокору, його очі дивляться прямо в очі глядача. Заправлена в штани, майже як пістолет в кобурі, металева ложка.
Фотографія була зроблена в Нідерландах в 1945 році, в розпал того, що голландський народ досі називають просто «Голодною зимою». Оскільки західна частина країни все ще окупована нацистами, голландський уряд опору, що базується в Лондоні, закликав до залізничного удару з метою зупинити рух німецьких військ перед запланованим повітряно-десантним вторгненням союзних військ. У відповідь німці перервали всі поставки продуктів харчування в міста західних Нідерландів. Вторгнення союзників не зуміло звільнити країну, і зима 1944-1945 років виявилася гірко холодною. Зі скороченням запасів продовольства раціони були скорочені спочатку до 1000 калорій на день, потім до 500. Люди вдавалися до вживання трави і цибулин тюльпанів просто для того, щоб залишитися в живих. Понад 20 000 людей померли від голоду, перш ніж навесні були відновлені поставки їжі.
Наскільки трагічною була Голодна зима для голландського народу, з неї прийшло якесь добро. Для вчених-медиків подія стала унікальним «соціальним експериментом»: на відміну від більшості епізодів голоду протягом всієї історії людства, Голодна зима мала чітко визначені початок, кінець та географічну межу, і це сталося в технологічно розвиненому суспільстві, яке продовжувало вести ретельний облік раніше, під час, і після випробувань. Вчені точно знали, хто страждав від голоду і як довго, і в наступні роки вони змогли подивитися на довгострокові наслідки голоду, особливо на розвиток ембріонів. Дослідники виявили, що немовлята, які були зачаті під час голоду, народилися зі значно більшою частотою неврологічних вроджених дефектів, таких як spina bifida, стан, при якому частина нервової трубки виступає з між хребцями, які не зрослися належним чином під час плоду. розвиток. Пізніше в житті члени цієї ж когорти «голодних немовлят» частіше страждали ожирінням і страждали на шизофренію.
Ці початкові висновки викликали інтерес до подальших досліджень наслідків пренатальної депривації. Зокрема, ретельно контрольовані дослідження пізніше призвели до визнання важливості вітаміну фолату для забезпечення належного неврологічного розвитку у ранніх плодів.
Фолат - кон'югатна основа фолієвої кислоти - являє собою органічний кофермент: молекула-помічник, яка зв'язується в активному місці певних ферментів і відіграє вирішальну роль в каталізується біохімічній реакції. Нагадаємо, що ми бачили коферменти на роботі раніше:\(SAM\), \(ATP\), \(NAD(P)^+\) and \(NAD(P)H\), flavin and glutathione are all important coenzymes with which we are already familiar.
Because prenatal folate deficiency was found to be directly related to the incidence of spina bifida and other neural tube defects, health officials in the United States and many other countries changed their official guidelines to include a specific recommendation that women begin taking folate supplements as soon as they knew that they are pregnant, or better yet as soon as they begin trying to become pregnant. A number of studies conducted during the 1980s and early 1990s consistently showed that folate supplementation correlated with a 50-70% reduction in neural tube defects.
The molecular role of folate in prenatal neurological development is not understood in detail, but most researchers agree that it probably has a lot to do with DNA biosynthesis. Like \(S\)-adenosyl methionine (\(SAM\)), folate functions in 1-carbon transfer reactions, including several critical steps in the nucleic acid biosynthesis pathways. The rapidly dividing cells of the developing brain of an early term fetus appear to be especially sensitive to folate deficiency in the mother's diet: insufficient folate leads to impaired DNA biosynthesis, which in turn leads to defects in brain development.
Folate also serves as a 1-carbon donor in the pathway by which \(SAM\) is regenerated after it donates a methyl group. You may recall from the introduction to chapter 8 that methylation of cytosine bases in DNA by \(SAM\) results in permanent changes to a individual's genome - this was the reason why the two 'identical' twin sisters in that introductory story turned out to be, as they grew older, not so identical after all. It is likely that the folate deprivation that afflicted expectant mothers during the Dutch Hunger Winter also caused epigenetic changes (in other words, changes in the extent of DNA methylation) in their developing fetuses, which decades later manifested in the form of an increased incidence of conditions such as obesity and schizophrenia. All the more reason, we now know, to make sure that women get plenty of folate in their diet early in the first trimester of pregnancy.
In this final chapter, we focus on the organic chemistry of folate, along with three other coenzymes: pyridoxal phosphate, thiamine diphosphate, and lipoamide. Humans can synthesize lipoamide, but we depend on dietary sources for the other three: pyridoxal phosphate is a form of vitamin B6, and thiamine diphosphate is a form of vitamin B1. In a mechanistic sense, there is really nothing new in this chapter. All of the reaction mechanism types that we will see are already familiar to us, ranging from nucleophilic substitutions (chapter 8) to disulfide exchanges (chapter 15). We will soon see, however, how each coenzyme plays its own specific and crucial role in assisting enzymes with the catalysis of key reactions of metabolism. We will begin with pyridoxal phosphate and its various roles in amino acid metabolism.
Additional reading: