16.6: Окислювальне пошкодження клітин, вітамін С та цинга

Last updated
Save as PDF

Page ID: 20502

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Хоча гідроксидний радикал може бути корисним «миючим засобом» в атмосфері, він шкідливий, коли він присутній у живій клітині. Гідроксидний радикал - одна з активних форм кисню (ROS), про яку ми дізналися в розділі 15. Нагадаємо, що ROS постійно виробляються як незначні, але шкідливі побічні продукти при\(H_2O\) скороченні\(O_2\) до дихання.

Ви можете згадати з вашого загального курсу хімії, що молекулярний кисень існує в двох станах: «синглетний» кисень має подвійний зв'язок і немає непарних електронів, тоді як «триплетний» кисень має один O-O зв'язок і два непарних електронів. Молекулярна орбітальна теорія - і експериментальні докази - показують, що стан триплета нижчий за енергією.

Триплетний кисень знаходиться в подрібненому стані. Одиночний кисень знаходиться в збудженому стані.

Рисунок Template:index

РОС - високореактивні окислювачі, здатні завдати шкоди ДНК, білкам і ліпідів клітинних мембран - вони, як вважають, відіграють головну роль в процесі старіння. Гідроксидний радикал, наприклад, може ініціювати радикальну ланцюгову реакцію з вуглеводневим ланцюгом ненасиченої мембранної молекули ліпідів, в результаті чого утворюється гідропероксид ліпідів.

Ділянка ліпідного ланцюга реагує з гідроксидним радикалом з утворенням проміжного. Проміжний реагує з триплетним киснем, утворюючи ще один проміжний продукт. Другий проміжний реакція з іншою молекулою ліпідів виробляти ліпідний радикал з продовжує ланцюгову реакцію і гідропероксид ліпідів, який пошкоджений.

Рисунок Template:index

Алліловий ліпідний радикал, утворений в результаті відведення гомолітичного водню гідроксидним радикалом (крок 1 вище), реагує з одним з непарних електронів в триплетному кисні (крок 2), утворюючи перокси-радикал. Цей радикальний вид в свою чергу гомолітично абстрагує водень з іншої ліпідної молекули (крок 3), поширюючи таким чином ланцюг.

Багато їстівні рослини містять різні антиоксидантні сполуки, також відомі як «поглиначі вільних радикалів», які служать для захисту клітин від окислювального впливу гідроксидного радикалу та інших шкідливих радікальних проміжних продуктів. Простіше кажучи, поглинач вільних радикалів - це молекула, яка реагує з потенційно шкідливим видом вільних радикалів, утворюючи більш стійкий радикальний вид, який може метаболізуватися організмом до того, як будь-яка шкода буде завдана клітинним складовим.

Шкідливий вільний радикал реагує з радикальним поглиначем виробляти нерадикальний і більш стабільний радикал. Нерадикальний і більш стабільний радикал метаболізується, а потім виводиться з організму.

Рисунок Template:index

У вступі до цієї глави ми дізналися про цингу, хвороби, яку довго боїлися моряки, і про те, як вона викликана дефіцитом аскорбінової кислоти (вітаміну С) в раціоні. Незабаром ми перейдемо до зв'язку аскорбінової кислоти і цинги, але для початку давайте розглянемо, як аскорбінова кислота функціонує як поглинач вільних радикалів в вашому організмі.

Аскорбінова кислота становить близько 4,1, тому в фізіологічному середовищі вона існує в основному у вигляді аскорбат-аніону, кон'югатної основи.\(pK_a\) Коли аскорбат стикається з гідроксидним радикалом (або будь-яким іншим потенційно пошкоджуючим радикальним видом), він жертвує один електрон, тим самим зменшуючи гідроксидний радикал до гідроксид-іона і стає самим аскорбільним радикалом.

Аскорбат реагує з гідроксильним радикалом з отриманням аскорбильного радикалу та гідроксидного іона.

Рисунок Template:index

Аскорбіл радикал стабілізується резонансом. Кінцевим результатом цього першого кроку є те, що дуже реактивний, потенційно шкідливий гідроксидний радикал був «загартований» до гідроксид-іона і замінений набагато менш реактивним (і, отже, менш шкідливим) аскорбільним радикалом.

Потім аскорбіловий радикал може пожертвувати другий електрон для гасіння другого гідроксидного радикала, в результаті чого утворюється дегідроаскорбат, окислена форма аскорбату.

Аскорбат реагує з гідроксильним радикалом та аскорбільним радикалом з отриманням дегідроаскорбату та гідроксид-іона.

Рисунок Template:index

Таким чином, одна молекула аскорбату потенційно здатна поглинати два шкідливих радикальних види.

Дегідроаскорбат згодом або розщеплюється і виводиться, або ж ферментативно переробляється (зменшується) назад до аскорбінової кислоти. Вам було запропоновано запропонувати механізм для останнього (окислювально-відновного) кроку в задачі 15.10. Дж. м. Колл. Нур., 2003, 22, 18

Ми дізналися у вступі до цієї глави про жахливі наслідки тривалого дефіциту аскорбінової кислоти. Яка ж тоді хімічна зв'язок між аскорбіновою кислотою і цингою?

Симптоми, пов'язані з цингою, викликані нездатністю організму належним чином синтезувати колаген, основний структурний білок в наших сполучних тканині. Важливим для стабільності колагену є його здатність утворювати унікальну потрійно-спіральну структуру, в якій три білкові нитки обертаються навколо один одного, як сплетений мотузку. Колагенові нитки не в змозі правильно упакувати разом у свою структуру потрійної спіралі, якщо деякі з їх залишків амінокислот проліну не гідроксилюються: електронегативна група OH на гідроксипроліну викликає п'ятичленне кільце в амінокислоті на користь певної конформації «оболонки» ( розділ 3.2), а також «транс-» пептидна конформація, обидві з яких необхідні для стабільного утворення потрійної спіралі.

Нанесення лінії зв'язку залишку проліну та залишку гідроксипроліну.

Рисунок Template:index

Сприятлива конформація оболонки дозволяє утворювати потрійну спіраль.

Рисунок Template:index

Конформація пептиду Cis виробляє транс-пептидну конформацію з дозволяє утворювати потрійну спіраль.

Рисунок Template:index

Пролінгідроксилаза, фермент, відповідальний за цю ключову реакцію модифікації, в свою чергу залежить від наявності аскорбату. Реакція гідроксилювання є складною і включає етапи передачі електронів із зв'язаним ферментом залізом - механістичними деталями, які тут знаходяться далеко за межами нашої сфери застосування, але про які ви можете дізнатися в курсі біонеорганічної хімії. Нам достатньо знати, що залізо починається в\(Fe^{+2}\) стані, а в ході реакції втрачає електрон, щоб прийняти\(Fe^{+3}\) стан. Для того щоб фермент каталізував іншу реакцію, залізо необхідно повернути до свого активного\(Fe^{+2}\) стану - воно повинно прийняти один електрон. Донором цього єдиного електрона є аскорбат.

(Докладніші відомості див. у статті Crit. Преподобний Біохім. Мол. Біол. 2010, 405, 106.)

Отже, підсумуємо: Якщо нам не вдається отримати достатню кількість аскорбінової кислоти в своєму раціоні (іншими словами, якщо ми не їмо наші фрукти та овочі!) залізо в наших ферментах пролінгідроксилази не повернеться в активний\(Fe^{+2}\) стан, тому каталітичний цикл порушений, і ми не можемо перетворити проліни в гідроксипроліни. Без гідроксигрупи залишки проліну наших білків колагену не приймуть належної конформації, і, як наслідок, структури потрійної спіралі колагену будуть нестабільними. При фізіологічній температурі наш колаген буквально розтане на частини - а разом з ним і наші ясна, і наші капіляри, і все інше, що скріплюється сполучною тканиною. Це цинга.

Ви, напевно, чули, що багато фруктів та овочів містять природні антиоксидантні сполуки «поліфенолу», які, як вважають, корисні для нашого здоров'я. Наприклад, апігенін міститься в петрушці та селері, тоді як шкурки винограду, що використовуються для виробництва червоного вина, особливо багаті ресвератролом, а також багатьма іншими поліфенолами. Куркумін - це сполука, відповідальна за характерний жовтий колір куркуми, всюдисущої спеції в індійській кухні.

Бонд лінії малюнки апігенін, ресвератрол і куркумін.

Рисунок Template:index

Хоча багато ще належить дізнатися про те, як саме ці поліфеноли надають свою антиоксидантну дію, цілком ймовірно, що вони, як і аскорбінова кислота, діють як поглиначі радикалів. Наприклад, ресвератрол може пожертвувати один електрон (і протон) гідроксидному радикалу, щоб зменшити його до води. Фенольний радикал, який призводить, стабілізується резонансом, і набагато рідше, ніж гідроксидний радикал, спричиняє пошкодження важливих біомолекул у клітині.

Ресвератрол реагує з гідроксильним радикалом, утворюючи фенольний радикал, який стабілізується резонансом і водою.

Рисунок Template:index