13.1: Прелюдія до реакцій на α-вуглець, частина II

Вступ

Ми починаємо цю главу з історії двох чоловіків і двох хімічних реакцій.

Двоє чоловіків не могли бути більш різними. Один був відомим вченим, який жив і продовжував продуктивно працювати в свої вісімдесяті роки. Інший був вражений як молодий хлопчик тим, що вважалося в той час смертельною хворобою. Однак, завдяки героїчній підтримці батьків та вихователів, він дожив до свого тридцятиріччя і надав натхнення для розвитку лікування, яке потенційно може врятувати тисячі життів.

Дві хімічні реакції в цій історії тісно пов'язані, і обидві включають метаболізм жирів в організмі людини. Один служить для нарощування ланцюгів жирних кислот, багаторазово зв'язуючи між собою двовуглецеві одиниці, а інший робить зворотне, поступово відриваючи двовуглецеві шматки від довголанцюгової молекули жирної кислоти. Життя і робота двох чоловіків нерозривно пов'язані з двома реакціями, і поки ми будемо дізнаватися все про реакції в основній частині цього розділу, ми почнемо з історій двох чоловіків.

У суботу в січні 2007 року доктор Хьюго Мозер помер у лікарні Джона Хопкінса в Балтіморі, піддавшись раку підшлункової залози. Йому було 82 роки. Невролог, який викладав і досліджував протягом більшої частини своєї кар'єри в Джонсі Хопкінсі, він був добре відомий своєю трудоголічною природою: він підписався на свою останню заявку на грант, перебуваючи на шляху до лікарні для великої хірургії всього кілька місяців тому. Через два дні після його смерті його дружина і колега Енн Мозер повернулися в свою лабораторію, тому що, за її словами, «Він дав нам усім мандат продовжувати роботу». Доктор Мозер був дуже шанованим вченим, який присвятив своє життя розумінню і врешті-решт вилікувати клас руйнівних нейродегенеративних захворювань, особливо адренолейкодистрофії, або АЛД. У своїй роботі він був уважним, раціональним, копітким і невпинним — класичним вченим. Але в свідомості багатьох кіноманів він став голлівудським лиходієм.

Лише через 17 місяців після смерті доктора Мозера газети по всьому світу опублікували рухомі некрологи, що відзначають проходження у віці 30 років Лоренцо Одоне. В одному, написаному його старшою сестрою і опублікованому в британській газеті The Guardian, Лоренцо як молодий хлопчик описується як «жвавий і чарівний. .he показав передчасний дар для мов, коли він освоїв англійську, італійську та французьку мови. Він був смішним, артикуляційним і прихильним до опери над дитячими віршами». Але протягом більш ніж 20 років, що призвели до його смерті, він був обмежений інвалідним візком, сліпим, паралізованим і не в змозі спілкуватися, крім як моргання очима. Оскільки він не зміг ковтати, йому потрібен був супроводжуючий, щоб бути з ним цілодобово, щоб відсмоктувати слину з рота, щоб він не захлинувся.

Коли йому було шість років, Лоренцо почав проявляти зміни в поведінці: скорочення діапазону уваги, примхливість. Більш тривожною для його батьків, Аугусто та Мікаела Одоне, була їхня підозра в тому, що він мав проблеми зі слухом. Вони взяли його на обстеження, і хоча слух у нього був прекрасний, лікарі помітили інші поведінкові симптоми, які стосувалися їх, і тому наказали більше неврологічних тестів. Результати були ударом в шлунок: у Лоренцо було смертельне нейродегенеративне захворювання під назвою адренолейкодистрофія. Ліки не було; його нервова система продовжувала б вироджуватися, і він, ймовірно, буде мертвий протягом двох років.

Те, що сталося далі, стало настільки переконливою історією, що її врешті-решт переказав режисер Джордж Міллер у фільмі 1992 року «Нафта» Лоренцо, у головних ролах Нік Нолте та Сьюзан Сарандон як Аугусто та Мікаела Одоне та Пітер Устінов як персонаж, заснований на докторі Гюго Мозера. Одони не бажали приймати смертний вирок для свого сина і, незважаючи на відсутність наукової чи медичної підготовки, збиралися дізнатися все, що вони могли про ALD.

Вони з'ясували, що причиною АЛД є мутація в гені, який відіграє важливу роль в процесі, за допомогою якого насичені жирні кислоти з 26 і більше вуглецю розщеплюються в організмі. Коли ці «дуже довголанцюгові жирні кислоти» (VLCFA) накопичуються до надмірного рівня, вони починають порушувати структуру мієлінової оболонки, захисного жирового покриття навколо нервових аксонів, що призводить в кінцевому підсумку до деградації нервової системи.

Дослідники виявили, що обмеження дієтичного споживання VLCFA не допомогло - мабуть, значна частина шкоди завдає жири, які природним чином синтезуються організмом з коротших попередників. Odones зрозумів, що ключем до запобігання руйнуванню мієлінової оболонки може бути якимось чином порушити синтез VLCFA в клітині Лоренцо. Прорив стався, коли вони натрапили на дослідження, які показують, що фермент, що подовжує вуглецевий ланцюг, відповідальний за вироблення VLCFA, інгібується олеїновою та еруковою кислотами, які є мононенасиченими жирними кислотами 18 і 22 вуглецю відповідно і містяться в рослинних оліях.

Введення суміші цих двох масел, яка в кінцевому підсумку стала відомою як «Масло Лоренцо», було показано, що призводить до помітного зниження рівня VLCFA у пацієнтів з АЛД.

Однак це була терапія, а не чудодійний засіб - і трагічно для Одона та сімей інших дітей, хворих на АЛД, олія нічого не зробила, щоб змінити неврологічні пошкодження, які вже мали місце в мозку Лоренцо. Хоча він був глибоко інвалідом, при цілодобовому догляді та щоденній дозі олії Лоренцо зміг прожити до дня після свого ^30-го дня народження, на 22 роки довше, ніж прогнозували його лікарі.

На цьому історія не закінчується. Хоча відкриття лікування, яке носить його ім'я, прийшло занадто пізно для Лоренцо Одоне, може щоденне споживання олії маленькими дітьми, які мають високий генетичний ризик для АЛД, можливо, запобігти виникненню захворювання в першу чергу, дозволяючи їм жити нормальним життям? Ця пропозиція не обійшлося без безлічі суперечок. Багато експертів ALD дуже скептично ставилися до лікування маслом Лоренцо, оскільки не було жодних суворих наукових доказів його терапевтичної ефективності, і справді ерукова олія вважалася потенційно токсичною в кількостях, що вживаються Лоренцо. Більшість лікарів відмовилися призначати масло для своїх пацієнтів з АЛД, поки не може бути проведено більше досліджень. Голлівудська версія історії Лоренцо кинула медичний та науковий істеблішмент, і доктора Уго Мозера зокрема, в разюче негативному світлі - їх зображували як жорсткі, черстві технократи, які більше дбали про гроші та академічний престиж, ніж життя реальних людей. Доктор Мозер не згадувався по імені у фільмі, але персонаж, якого зіграв Пітер Устинов, грунтувався на ньому тісно: як розповідає його некролог у Washington Post, доктор Мозер одного разу сказав інтерв'юеру «Хорошим хлопцям дали справжні імена. Поганим хлопцям дали псевдоніми».

Те, що насправді зробив Уго Мозер, - це те, що завжди повинен робити хороший вчений: він тримав відкритий розум, налаштовував і проводив ретельні, суворі експерименти, і дивився на те, що свідчать йому докази. У статті 2005 року Мозер нарешті зміг впевнено повідомити про свої результати: коли маленькі діти, які ризикують розвинути АЛД, отримували добову дозу олії Лоренцо, вони мали значно більше шансів уникнути захворювання пізніше.

Коли він помер, доктор Мозер був дражливо близький до того, щоб остаточно продемонструвати, що простий і швидкий аналіз крові, який він і його команда розробили, може надійно ідентифікувати новонароджених з високим ризиком розвитку АЛД - але лише після його смерті його колеги, включаючи його дружину Енн Мозер, змогли опублікувати результати, що показують, що тест працював. Сподіваємося, що багато життів можуть бути врятовані шляхом регулярного скринінгу новонароджених на АЛД і реагування відповідними профілактичними методами лікування - можливо, включаючи масло Лоренцо.

Біохімічні реакції, що лежать в основі нафтової історії Лоренцо - утворення вуглецево-вуглецевих зв'язків та розриву зв'язків у синтезі та деградації жирних кислот - обидва включають хімію в\(\alpha\) -вуглець і проходять через проміжні продукти енолатів, подібно до реакцій альдолу та ізомеризації ми вивчали в главі 11. Вони відомі як реакції «конденсації Клейзена» та «ретро-клайсенового розщеплення» відповідно і являють собою ще одну основну механістичну модель - крім реакції альдолу - яка є повсюдною в метаболізмі як засіб формування або розриву вуглецево-вуглецевих зв'язків.

Щоб розпочати цю главу, ми спочатку дізнаємося про реакції «карбоксилювання» та «декарбоксилювання», в яких органічні молекули отримують або втрачають зв'язок з вуглекислим газом відповідно в механізмі, який насправді є лише продовженням реакцій алдол/ретро-альдол, про які ми дізналися в попередньому розділі. В рамках цієї дискусії ми працюватимемо механізм ферменту, що фіксує вуглець у рослин, широко відомих як «Рубіско», який вважається найпоширенішим ферментом на планеті. Потім ми перейдемо до реакцій Клейзена, які є настільки центральними для обміну ліпідів та історії Лоренцо Одоне. Нарешті, ми вивчимо «кон'югатні доповнення» та «\(\beta\)-елімінації», загальні моделі реакцій, які включають подвійні зв'язки в\(\alpha-\beta\) положенні щодо карбонільної групи, і які, знову ж таки, проходять через проміжні продукти енолатів.