12.1: Прелюдія до реакцій на α-вуглець, частина I

Вступ

Є багато речей, які можуть вбити вас на півночі Австралії. На суші є смертельна гадюка, тигрова змія та червоний павук; у воді вам добре порадити дати широкий причал солоній воді крокодила, кам'яної риби, великої білої акули і, звичайно, качкодзьоба.

Качкодзьобовий качконіс?

Врахуйте так: в 1991 році чоловік, який ловить річку в північному Квінсленді, Австралія, трапився через качкодзьо, що сидить на колоді. Думаючи, що він був поранений, він взяв його. За свої неприємності він провів наступні шість днів у сусідній лікарні, страждаючи від двох проколених ран в правій руці, що призвело до «негайної, стійкої та руйнівної» болю, проти якої звичайні знеболюючі препарати виявилися майже абсолютно марними. Його рука «залишалася болючою, набряклою і з невеликим рухом протягом трьох тижнів. Значні функціональні порушення.. зберігалися протягом трьох місяців».

Тим часом, на іншій стороні планети, глибоко в дощових лісах, які перетинають кордон між східним Перу та Бразилією, молода людина племені Мацес готується до отримання «мисливської магії». Він кілька хвилин тримає кінець короткої дерев'яної палички на вогні, потім знімає його і вдавлює розпечений кінець в шкіру грудей, тримаючи його там досить довго, щоб шкіра обпеклася. Потім він вишкребти обпалену шкіру, і втирає в рану пасту, зроблену зі слини, змішаної з виділеннями, взятими з шкіри гігантської листової жаби.

Американський журналіст на ім'я Пітер Горман, який повідомляє, що під час візиту до села Мацес під час візиту до села Мацес, описує, що відбувається далі:

Миттєво моє тіло почало нагріватися. За лічені секунди я горів зсередини. Я почав пітніти. Моя кров почала мчати. Моє серце стукало. Я став гостро усвідомлювати кожну вену і артерію в моєму тілі і відчував, як вони відкриваються, щоб забезпечити фантастичний пульс моєї крові. Моєму животі тісно, і мене сильно блювало. Я втратив контроль над своїми тілесними функціями. (і) впав на землю. Потім, несподівано, я виявив себе гарчати і рухатися на четвереньках. Я відчував, ніби тварини проходять крізь мене, намагаючись виразити себе через моє тіло.

Після того, як проходять негайні насильницькі наслідки, мисливець Мацес переноситься своїми друзями в гамак, щоб відновитися. Проспавши протягом дня, він пробуджується, щоб знайти себе з тим, що його народ називає «мисливською магією»: станом підвищеної обізнаності, володіючи величезною енергією та аномально гострим почуттям зору, слуху та нюху. За словами пана Гормана, «все про мене відчувалося більше, ніж життя, і моє тіло відчувало себе надзвичайно сильним... [Я] починав відчувати себе цілком богом».

Існує зв'язок між качконосом вбивцею в Австралії та «мисливською магією» в Амазонії, і це пов'язано зі структурою та реакційною здатністю того, що хіміки-органіки називають\(\alpha \)-carbon: the carbon atom positioned adjacent to a carbonyl or imine group in an organic molecule:

1a

It is this chemistry that we are going to be studying for the next two chapters. But first, let's go back to that river in northern Australia and the fisherman who apparently didn't pay enough attention in his high school wildlife biology class.

The platypus, along with a few species of shrews and moles, is an example of a very rare phenomenon in nature: a venomous mammal. The male platypus possesses a pair of sharp spurs on each of his hind legs near the ankle. These spurs are hollow, and connected by a duct to a venom-producing gland in the thigh. The consensus among scientists who study the platypus is that males use their venomous barbs mainly when fighting each other over territory during mating season. Because healthy animals are often found with multiple scars from spur wounds, a platypus who gets spurred during a fight with a rival will not always die, but the experience is unpleasant enough that he will start looking for real estate a healthy distance down the river.

It is not easy to milk the venom from an angry, thrashing platypus, but there are scientists out there who have done it. It turns out that, like snake and spider venom, the venom from a platypus spur consists of a mixture of neuroactive peptides (peptides are very short proteins - less than 50 amino acids long). Recently, a team of biochemists from the Universities of Sydney, Queensland, and Adelaide reported that they were able to isolate from platypus venom two forms of a 39-amino acid peptide. Further analysis using NMR and mass spectrometry revealed that the two forms of the peptide differed in structure only at a single amino acid: the leucine at the #2 position. In one form, the leucine had the L configuration (or S if using the R/S system), just like the amino acids in virtually all other peptides and proteins found in nature. In the other form, this leucine had the unusual D, or R configuration.

Пептиди або білки, що містять D-амінокислоти, не є нечуваними в природі, але це був перший раз, коли один був знайдений у ссавця. Цікаво, що отрута певних морських конусних равликів та павуків - і, так, шкіра гігантської листової жаби в тропічному лісі Амазонки - також містить нейроактивні пептиди з D-амінокислотами.

У чому перевага - качкодзьому, конусовому равлику, павуку чи жабі - виготовлення отруйного пептиду зі стереохімією D на одній або декількох його амінокислотах? Все це пов'язано з генеруванням різноманітності форми та функції. Це нейроактивні пептиди: кожен з них дуже специфічно взаємодіє зі специфічним нервовим білком, тим самим надаючи специфічний неврологічний вплив на людину або тварину, що піддаються впливу отрути. Різне просторове розташування атомів щодо\(\alpha \) -вуглецю D- і L-амінокислот призведе до того, що пептид з D-лейцином на позиції #2, наприклад, складеться в іншу форму, ніж його аналог з L-лейцином в тому ж положенні. Таким чином, два пептиди можуть по-різному зв'язуватися з одним або декількома білками нервової системи, і в кінцевому підсумку можуть надавати різні неврологічні ефекти - такі як інтенсивний біль у випадку отрути плейпуса або ефект «мисливської магії» у випадку пептиду зі шкіри жаби. Здатність включати D-амінокислоти значно розширює потенційне структурне та функціональне різноманіття цих коротких пептидів.

Два стереоізомерних пептиди отрути качконоса кодуються одним і тим же геном. Пептиди спочатку синтезуються з використанням всіх L-амінокислот, а потім лейцин в положенні #2 проходить «посттрансляційну модифікацію»: іншими словами, специфічний фермент зв'язує пептид All-L після того, як він був синтезований на рибосомі і змінює залишок лейцину до конфігурації D.

Саме ця реакція - реакція стереоізомеризації, яка відбувається на a-вуглеці амінокислоти - підводить нас до центральної теми цієї глави і наступної: хімії при\(\alpha \) -вуглецю. Ключова концепція, яку слід згадати з того, що ми дізналися про кислотність та основність в органічній хімії, і пам'ятати протягом цієї дискусії, полягає в тому, що\(\alpha \) -протони (іншими словами, протони на a-вуглецях) є слабокислими. Втрата\(\alpha \) протона утворює енолат - вид, в якому негативний формальний заряд делокалізується між вуглецем і киснем. Термін «енолат» буде дуже важливим у наступних двох розділах, оскільки більшість реакцій, які ми бачимо, пройдуть через проміжний проміжний проміжок.

У цьому розділі ми спочатку побачимо кілька прикладів реакцій ізомеризації, в яких фермент діє на\(\alpha \)-carbon of a substrate to catalyze the interconversion of two constitutional isomers or stereoisomers. Then, we will be introduced to a reaction type known as the 'aldol addition' and its reverse counterpart, the 'retro-aldol' cleavage reaction. Up to now, we have seen plenty of reactions where bonds were formed and broken between carbon and oxygen, nitrogen, or sulfur. Here, for the first time, we will see how enzymes can catalyze the formation or cleavage - again, at the a position - of carbon-carbon bonds: in other words, we will learn how an \(\alpha \)-carbon can be either a nucleophile or a leaving group in an enzymatic reaction. This has clear importance for an understanding of metabolism in living things: the molecules of life, after all, are built upon a framework of carbon-carbon bonds, and metabolism is the process by which living cells build up and break down complex biomolecules.

It all starts with the \(\alpha \)-carbon - and as both the Australian fisherman and the Amazonian hunter could attest, what happens at the \(\alpha \)-carbon can have some rather dramatic consequences.