18.9: Реакції на\(\alpha\) Carbons of Carboxylic Acid Derivatives

Кислі властивості складних ефірів з\(\alpha\) водневими

Багато важливих синтетичних реакцій, в яких утворюються\(\ce{C-C}\) зв'язки, включають складні ефіри і викликаються основними реагентами. Це можливо тому, що\(\alpha\) водні ефіру, такі як\(\ce{RCH_2CO_2C_2H_5}\), є слабокислими, а сильна основа, така як етоксид натрію, може виробляти значну концентрацію ефіру аніону при рівновазі:

Кислотність\(\alpha\) водню частково приписується електронно-притягуючим індуктивним ефектам ефіру кисню, а частково - до резонансної стабілізації одержуваного аніона (Розділ 17-1А):

Коли\(\alpha\) вуглець ефіру несе другу сильно привертає електрони групу, кислотність\(\alpha\) водню значно посилюється. Приклади таких з'єднань наступні:

Стабілізація аніонів цих спеціально активованих ефірів більша, ніж для простих ефірів через індуктивні ефекти замісників, що відводять електрони, але важливіше, оскільки негативний заряд може бути розподілений більш ніж у двох центрах. Таким чином, для аніону етилового 3-оксобутаноату ми можемо розглядати всі три структури валентного зв'язку,\(14a\) через\(14c\), як важливу роль у сприянні гібриду,\(14\):

Аніон\(14\), досить стійкий щодо ефіру, що\(K_\text{a}\) знаходиться приблизно\(10^{-11}\) у водному розчині (табл. 17-1).

Етил-3-оксобутаноат існує при кімнатній температурі як рівноважна суміш кето і енолових таутомерів у співвідношенні 92,5 до 7,5. Наявність енолу може бути показано швидким титруванням бромом, але більш очевидно з спектру ямр-протона (рис. 18-6), який показує поглинання гідроксильних, алкенільних та метильних протонів енольної форми, крім поглинань, очікуваних для кето-форми:

Малюнок 18-6: Протонний ямр-спектр етилу 3-оксобутаноату (етилацетоацетат) при\(60 \: \text{MHz}\), калібрування відносно тетраметилсилану ат\(0.00 \: \text{ppm}\). Піки з маркуванням a, b і c присвоюються, відповідно\(\ce{OH}\), алкеніловим і метиловим протонам енольной форми, тоді як піки d і e присвоюються\(\alpha\) -\(\ce{CH_2}\) і метиловим протонам відповідно кето-форми. Квартет ліній в\(4.2 \: \text{ppm}\) і триплет в\(1.3 \: \text{ppm}\) результаті етилових груп як кето, так і енолових форм.

Взаємоперетворення енолу і кето-форм етил-3-оксобутаноату потужно каталізується підставами через аніон\(15\), а менше кислотами через кон'югатну кислоту кето-форми:

Проте, якщо контакт з кислотними і основними речовинами жорстко виключений в міру використання кварцового обладнання замість скла (скло в нормі має слаболужну поверхню), то взаємоконверсія відбувається досить повільно, що можна відокремити низькокиплячий енол від кето-форми дробовим перегонка під зниженим тиском. Відокремлені ізомери є нескінченно стабільними при зберіганні\(-80^\text{o}\) в кварцових посудинях.

Конденсація Клайсена

Одна з найбільш корисних базисно-індукованих реакцій ефірів ілюструється самоконденсацією етилетаноату під впливом етоксиду натрію для отримання етилу 3-оксобутаноату:

\[\ce{CH_3CO_2C_2H_5} + \ce{H-CH_2CO_2C_2H_5} \overset{^\ominus \ce{OC_2H_5}}{\longrightarrow} \ce{CH_3COCH_2CO_2C_2H_5} + \ce{C_2H_5OH}\]

Ця реакція, яка називається конденсацією Клейзена, цікава тим, що, з розгляду енергій зв'язку та стабілізації, очікується, що вона буде несприятливою термодинамічно з\(\Delta H^0\) (парою) рівним\(6 \: \text{kcal mol}^{-1}\). Це очікування реалізується на практиці, і багато зусиль було витрачено на визначення умов, за допомогою яких можна отримати практичні врожаї продукту конденсації.

Конденсація Claisen нагадує як додавання альдолу (Розділ 17-3), так і карбонільні добавки похідних кислот, розглянутих раніше (Розділи 16-4 та 18-7). Першим кроком, як показано в рівнянні 18-10, є утворення аніону етилетаноату, який, будучи потужним нуклеофілом, атакує карбонільний вуглець другої молекули ефіру (рівняння 18-11). Елімінація етоксид-іона потім призводить до\(\beta\) -кето-ефіру етилу 3-оксобутаноату (рівняння 18-12):

Сума цих кроків являє собою несприятливу рівновагу, а задовільні виходи\(\beta\) -кето-ефіру виходять тільки в тому випадку, якщо рівновага може бути зрушена шляхом видалення одного з продуктів.

Один простий спосіб зробити це - видалити етанол шляхом дистиляції, коли він утворюється; однак це може бути важко довести до завершення і, в будь-якому випадку, є самозниженням, якщо початковий ефір низькокиплячий. Як варіант, можна використовувати великий надлишок етоксиду натрію. Це корисно, оскільки етанол є слабшою кислотою, ніж ефір енол, а надлишок етоксиду зміщує рівновагу вправо через перетворення ефіру\(\beta\) -кето-ефіру в енолатну сіль (рівняння 18-13).

Очевидно, що продукт конденсації повинен бути відновлений з енолової солі та ізольований в умовах, що дозволяють уникнути реверсії до вихідних матеріалів. Кращою процедурою є гасіння реакційної суміші, вливаючи в неї надлишок холодної розведеної кислоти.

Обмеження конденсації Клейзена полягає в тому, що хоча початковий ефір потреба має лише один\(\alpha\) водень для Реакцій 18-10 через 18-12, два\(\alpha\) водню необхідні для сприятливої рівноваги, використовуючи реакцію іонізації рівняння 18-13. В результаті не дивно виявити, що етил-2-метилпропаноат не може конденсуватися з собою в присутності етоксиду натрію, оскільки продукт конденсації не має\(\alpha\) водню поруч з групою ефірів:

Однак використовується надлишок дуже міцної основи, ніж етоксид натрію [наприклад, трифенілметилнатрій,\(\ce{(C_6H_5)_3C}^\ominus \ce{Na}^\oplus\)], ця ж конденсація відбувається в розумних врожаях. Причина в тому, що основа тепер досить міцна, щоб перетворити спирт, що утворився в реакції, на етоксид натрію, таким чином зміщуючи рівновагу вправо:

Загальна реакція тоді

Конденсації Claisen можуть проводитися між двома різними ефірами, але, оскільки існує чотири можливі продукти, суміші часто призводять. Менша складність зустрічається, якщо один з ефірів не має\(\alpha\) водню і легко реагує з карбоніоном відповідно до рівнянь 18-11 і 18-12. Потім реакція має значну схожість зі змішаними доповненнями альдолу, розглянутими в розділі 17-3C. Серед корисних ефірів без\(\alpha\) водню та з необхідною електрофільною реакційною здатністю є бензолкарбонова, метанова, етанова та вугільна кислоти. Кілька практичних прикладів змішаних конденсацій Клейзена показані в Рівняннях 18-14 - 18-16 (всі продукти існують в межах\(10\%\) або близько того, як енолові форми):

Важливою варіацією конденсації Claisen є використання кетону в якості аніонного реагенту. Це часто працює добре, оскільки кетони зазвичай є більш кислими, ніж прості ефіри, а заснована самоконденсація кетонів (додавання альдолу) термодинамічно несприятлива (Розділ 17-3C). Типовим прикладом є конденсація циклогексанону з діетилетандіоатом (діетилоксалат):

\(\alpha\)-Кето-ефіри типу, утворені за рівняннями 18-16 і 18-17, мають синтетичну корисність тим, що при сильному нагріванні втрачають чадний газ:

Дещо подібна реакція декарбонілювання згадувалася раніше для дифенілпропанетріону (Розділ 17-10).

Алкілування ефірних аніонів

Аніони складних ефірів, таких як етил 3-оксобутаноат та діетилпропандіоат, можуть бути алкілізовані алкілгалогенідами. Ці реакції важливі для синтезу карбонових кислот і кетонів і схожі за характером з алкілуванням кетонів, розглянутих раніше (Розділ 17-4A). Ефір перетворюється сильною основою в енолатний аніон, рівняння 18-18, який потім алкілується в\(S_\text{N}2\) реакції з алкілгалогенідом, рівняння 18-19. Зазвичай,\(\ce{C}\) -алкілування переважає:

Ефіри пропандіової (малонової) кислоти можуть алкілуватися аналогічним чином (рівняння 18-20):

На жаль, моноалкілування рідко відбувається чисто вищевказаною послідовністю, коли продукт моноалкілування має\(\alpha\) водень, розташований таким чином, щоб дозволити відбуватися диалкілування. На практиці реакції алкілування, використовуючи один моль ефіру, один моль етоксиду натрію і один моль алкілгалогеніду (наприклад,\(\ce{CH_3I}\)), дають суміш вихідного ефіру, його моно- і діалкілуючих продуктів. Ситуація є більш сприятливою, коли вводяться великі алкільні групи, оскільки тоді фізичні властивості та реактивність вихідних матеріалів та продуктів моно- та діакілування значно відрізняються. Зазвичай диалкілювання гальмується наявністю об'ємної алкільної групи в продукті моноалкілування.

Алкіл-заміщені 3-оксобутанові та пропандіові ефіри можуть бути гідролізовані в кислих умовах до відповідних кислот, а при нагріванні вони легко декарбоксилюють (розділ 18-4). Алкілові 3-оксобутанові ефіри таким чином дають метилалкілкетони, тоді як алкілпропандіові ефіри виробляють карбонові кислоти:

Ці реакції зазвичай відомі як кетон ацетооцтового ефіру та синтез малонової ефіру кислоти відповідно.

Алкільні 3-оксобутанові ефіри реагують з концентрованим лугом іншим шляхом, щоб змінити конденсацію Клайсена:

Ацилювання ефіру аніонів

Енолатні аніони ефірів, такі як етил 3-оксобутаноат або діетилпропандіоат, реагують з ацилгалогенідами або ангідридами, щоб дати продукти ацилювання. Ці реакції найкраще проводяться за допомогою гідриду натрію замість етоксиду натрію для виробництва енолової солі, оскільки тоді не виділяється спирт, щоб реагувати з ацилгалогенідом або ангідридом:

Додавання ефірних аніонів типу Алдола та Реформатська реакція

Додавання ефіру аніону до карбонільної групи альдегіду або кетону є типом додавання альдолу (Розділ 17-3):

Існують певні труднощі в досягненні цього типу реакції альдола. По-перше, лужний індукований гідроліз ефіру конкурував би з додаванням. По-друге, конденсація Claisen ефіру може втрутитися, і по-третє, ефір аніон є більш сильною основою, ніж енолатні аніони або альдегідів, або кетонів, що означає, що реакція може бути переможена шляхом передачі протонів типу

Однак корисної синтетичної реакції можна домогтися наступним чином. По-перше, аніон ефіру утворюється при відсутності води, не викликаючи конденсації Клайсена або іншого карбонільного додавання. Це можна зробити за допомогою етилетаноату, обробляючи його літієм біс (триметилсиліл) амідом у розчині оксациклопентану при\(-80^\text{o}\):

Перевага в\(\ce{LiN[Si(CH_3)_3]_2}\) якості основи в цій реакції полягає в тому, що\(\overset{\ominus}{\ce{N}} \ce{[Si(CH_3)_3]_2}\) є досить сильною основою; вона громіздка, що гальмує додавання до карбонілу; і він також утворює слабоосновний амін\(\ce{HN[Si(CH_3)_3]_2}\), який не втручається в подальші реакції.

Розчин етилового літіоетаноату необхідно тримати холодним і негайно обробляти альдегідом або кетоном. Таким чином, з 2-пропаноном,

Щоб реакція була успішною, додавання карбонілу має бути швидшим, ніж реакція перенесення\(\ce{LiCH_2CO_2C_2H_5} + \ce{CH_3COCH_3} \rightarrow \ce{CH_3CO_2C_2H_5} + \ce{LiCH_2COCH_3}\) протонів, і\(-80^\text{o}\), при, це так. Цей синтез ефірів\(\beta\) -гідрокси є прекрасним прикладом того, як швидкості конкуруючих реакцій можна маніпулювати, щоб отримати високий вихід бажаного продукту додавання, який може бути не найбільш термодинамічно сприятливим.

Тісно пов'язаний синтез ефірів\(\beta\) -гідрокси забезпечується реакцією Реформатського. Цей синтез починається з альдегіду або кетону та ефіру\(\alpha\) брому, такого як етилброметаноат.\(\ce{RCOR'}\) Цинк у негідроксильному розчиннику (зазвичай бензолі) перетворює ефір брому в органоцинкову сполуку, яка потім додає до альдегіду або кетонового карбонілу. Гідроліз виробляє ефір\(\beta\) -гідрокси:

Як і алдоли,\(\beta\) -гідрокси ефіри зневоднюють (зазвичай легко) до\(\alpha\),\(\beta\) -ненасичених карбонільних сполук.

Біологічні конденсації клайсена та доповнення Aldol. Метаболізм жирних кислот

Загальними результатами конденсації Клейзена є перенесення ацильної групи\(\left( \ce{RCO}- \right)\) з однієї молекули ефіру в іншу:

Малюнок 18-7. Хоча він великий і складний, реактивною частиною для нашого обговорення тут є тиольна\(\left( \ce{SH} \right)\) група. Тіоефірний еквівалент конденсації Клейзена рівняння 18-24 дорівнює

Малюнок 18-7: Структура коензиму\(\ce{HS}\) А (CoA), що показує сегменти, з яких його можна вважати побудованим. Тіольна група на лівому кінці молекули реагує на утворення тіоефірів типу\(\ce{RCOS}-\) CoA. Інші частини молекули коензиму А забезпечують структурні елементи, що дозволяють високий ступінь специфічності взаємодії з ферментами.

Зворотна реакція вище є ключовим етапом окислювальної деградації жирних кислот. Ця зворотна конденсація Клейзена (каталізується тіолазою) передбачає розщеплення вуглецево-вуглецевого зв'язку\(\beta\) -кето-ефіру коферменту А іншою молекулою коензиму А для отримання нового похідного ацилу (\(\ce{RCO-S}\)CoA) та етаноїлу (ацетил) похідного (\(\ce{CH_3O-S}\)CoA) ):

Малюнок 18-8 і передбачають послідовність ферментативних перетворень типу

Малюнок 18-8: Етапи метаболічного окислення жирної кислоти. У кожному циклі реакцій утворюється один\(\ce{CH_3COS}\) моль КоА і алкільна група\(\ce{R}\) скорочується на два вуглецю.

Після утворення\(\beta\) -кето-тіоефіру він розщеплюється CoA\(\ce{SH}\), і отриманий тіоефір повертається в послідовність два вуглецю коротше, ніж раніше. Таким чином, жирна кислота розкладається з карбоксильного кінця, два вуглеці одночасно.

Існує два принципові шляхи утилізації етаноїл-коферменту\(\ce{CH_3CO-S}\) A (CoA), що утворюється в кожному кроці циклу окислення на малюнку 18-8. Або він використовується для синтезу більших молекул, таких як жирні кислоти, стероїди тощо, як буде описано в розділі 30-5А, або ацильна група окислюється до\(\ce{CO_2}\) і\(\ce{H_2O}\):

\(\ce{CH_3CO-S}\)КоА\(\overset{\left[ \ce{O} \right]}{\rightarrow} 2 \ce{CO_2} + \ce{H_2O} + \ce{HS}\) КоА

Окислення ацильної групи коферменту А є чистим результатом циклу лимонної кислоти або Кребса (Розділ 20-10B). Тут нас буде цікавити точка входу циклу, за допомогою якої етаноїл-кофермент А використовується в реакції, яка будує\(\ce{C_6}\) ланцюг лимонної кислоти (3-карбокси-3-гідроксипентандіової кислоти) з\(\ce{C_2}\) і\(\ce{C_4}\) частин:

Ця реакція досить особлива тим, що це добавка типу алдола, в якій тіоефір є донором (нуклеофілом), а кетокислота - акцептором (електрофілом). З обговорення в\ (\ alpha\) Вуглець похідних карбонової кислоти» href=» /Книжкові полиці/Органіка_хімія/Книга:_basic_principles_of_Organic_chemistry_ (Робертс_і_Caserio) /18:_карбоксиліка_кислоти_і_їх_похідні/09:18._реакції_at_the/ (/alpha/) _вуглеців_похідних карбоксилової кислоти #18 -8E_Aldol -Type_Additions_of_ester_anions_the_reformatsky_Reaction">Розділ 18-8E, ви побачите, що реакції такого роду за участю ефіру в якості донора і альдегіду або кетону як акцептора можуть бути досягнуті в лабораторії тільки за досить особливих умов. Для того, щоб тіоефір функціонував як нуклеофіл у\(\alpha\) вуглецю під обмежувачами, накладаються, що реакція відбувається при фізіологічному рН, каталізуючий фермент майже напевно повинен сприяти утворенню енолової форми тіоефіру. Потім енол може додати до кетону карбонілу за допомогою основної групи на фермент. Цей вид каталізу ферментами розглядається в розділі 25-9С.

\(^5\)Значна плутанина можлива через те, як біохіміки використовують скорочені назви і формули ацильних похідних коензиму А. Щоб підкреслити життєво важливу\(\ce{-SH}\) групу, коензим А зазвичай пишуть як КоА\(\ce{SH}\). Однак ацильні похідні найчастіше називаються ацетил CoA і тому подібне, а не ацетил\(\ce{S}\) CoA, і ви цілком могли скласти помилкове враження, що сірка якось зникла при утворенні ацильного похідного. Ми включимо сірку в формули, такі як\(\ce{CH_3COS}\) CoA, але використовуйте звичні назви, такі як ацетил CoA, не включаючи сірку. Щоб зрозуміти, що CoA не містить кобальту, CoA друкується в цьому тексті жирним шрифтом.

Автори та атрибуція

Template:ContribRoberts