13.10: Захист груп в органічному синтезі
- Page ID
- 106274
Однією з основних проблем в органічному синтезі є придушення небажаних побічних реакцій. Часто бажана реакція супроводжується реакцією на інших ділянках молекули, особливо коли присутня більше однієї функціональної групи. Функціональні групи зазвичай є найбільш реактивними ділянками молекули, і ізолювати одну функціональну групу від реакції, що відбувається при іншій, може бути важко або навіть неможливо. Тому будь-який запропонований синтез повинен оцінюватися на кожному кроці для можливих побічних реакцій, які можуть погіршити або іншим чином змінити структуру небажаним чином. Для цього буде потрібно розуміння того, як зміни структури впливають на хімічну реакційну здатність. Таке розуміння набувається завдяки досвіду та знанню механізму реакції та стереохімії реакції.
Щоб проілюструвати мету та практику захисту груп в органічному синтезі, припустимо, що синтез цис-2-октену, який ми виклали в Розділі 13-7, повинен бути адаптований для синтезу 5-октин-1-олу. Ми могли б написати наступне:
Однак синтез, як написано, не вдасться, оскільки алкін є слабшою кислотою, ніж спирт (Розділ 11-8), і аніон алкініду набагато швидше реагував би з кислим протоном спирту, ніж витіснив би іон броміду з вуглецю:
Тому гідроксильна група 4-бром-1-бутанолу повинна бути захищена, перш ніж їй дозволять вступити в реакцію з алкінідною сіллю. Існує ряд способів захисту гідроксильних груп, але один метод, який є простим і ефективним, спирається на те, що ненасичені ефіри типу
дуже реактивні в реакціях електрофільного приєднання (Розділ 10-4). Спирт охоче додає в подвійний зв'язок такого ефіру в присутності кислотного каталізатора:
Захищене з'єднання є набагато слабшою кислотою, ніж алкін, і реакція витіснення може бути проведена з алкінідною сіллю без труднощів. Для отримання кінцевого продукту необхідно видалити захисну групу, причому це можна зробити в розведеному водному розчині кислоти за\(S_\text{N}1\) типом заміщення (Розділи 8-7Д і 8-7Е):
Деякі загальні захисні групи в органічному синтезі
Гідроксильні\(\left( \ce{OH} \right)\) захисні групи в органічному синтезі
Захист спиртів:
Ацетил\(\left( \ce{Ac} \right)\) - Видаляється кислотою або основою.
Бензоїл\(\left( \ce{Bz} \right)\) - Видаляється кислотою або основою, більш стабільною, ніж\(\ce{Ac}\) група.
Бензил (\(\ce{Bn}\),\(\ce{Bnl}\)) — Видаляється гідрогенолізом. \(\ce{Bn}\)група широко використовується в хімії цукру і нуклеозидів.
\(\beta\)-Метоксиетоксиметиловий ефір (МЕМ) - Видаляється кислотою.
Диметокситритил, [біс- (4-метоксифеніл) фенілметил] (ДМТ) — Видаляється слабкою кислотою. Група ДМТ широко використовується для захисту 5′-гідроксигрупи в нуклеозидах, особливо в синтезі олігонуклеотидів.
Метоксиметиловий ефір (МОМ) — Видаляється кислотою.
Метоксітритил [(4-метоксифеніл) дифенілметил, ММТ) — Видаляється кислотою та гідрогенолізом.
P-метоксибензиловий ефір (PMB) - Видаляється кислотою, гідрогенолізом або окисленням.
Метилтіометиловий ефір - Видаляється кислотою.
Півалоїл\(\left( \ce{Piv} \right)\) - Видаляється кислотою, основою або відновлювальними агентами. Він значно більш стійкий, ніж інші ацильні захисні групи.
Тетрагідропіраніл (THP) - Видаляється кислотою.
Тритил (трифенілметил,\(\ce{Tr}\)) — Видаляється кислотою та гідрогенолізом.
Силіловий ефір (найпопулярніші з них включають триметилсиліл (TMS), трет-бутилдиметилсиліл (TBDMS), три-ізопропілсилілоксиметил (ТОМ) та триізопропілсилілілові (TIPS) ефіри) - видаляється кислотою або фторидним іоном. (Наприклад\(\ce{NaF}\), TBAF (тетра-н-бутиламмонію фторид, HF-pY або HF-Net3)). Групи TBDMS та TOM використовуються для захисту 2-гідрокси-функції в нуклеозидах, особливо при синтезі олігонуклеотидів.
Метилові ефіри - Розщеплення здійснюється TMSI в DCM або MECN або хлороформі. Альтернативним методом розщеплення метилових ефірів є BBr3 в DCM
Етоксиетилові ефіри (EE) - Розщеплення більш тривіальне, ніж прості ефіри, наприклад 1N Соляна кислота
Амінозахисні групи в органічному синтезі
Захист амінів:
Група карбобензилокси (Cbz) - Видаляється гідрогенолізом
Р-метоксибензилкарбоніл (Moz або MeOz) група - видаляється гідрогенолізом, більш лабільним, ніж Cbz
Трет-бутилоксикарбоніл (BOC) група (загальний в твердофазному синтезі пептидів) - Видаляється концентрованою, сильною кислотою. (наприклад, HCl або CF3COOH)
9-флуоренілметилоксикарбоніл (FMOC) група (поширена в твердофазному синтезі пептиду) - Видаляється основою, наприклад піперидин
Група ацетилу (Ac) поширена в синтезі олігонуклеотидів для захисту N4 в цитозину і N6 в аденинових нуклеїнових підставах і видаляється шляхом обробки основою, найчастіше, водним або газоподібним аміаком або метиламіном. Ac занадто стабільний, щоб його легко видалити з аліфатичних амідів.
Група бензоїлу (Bz) поширена в синтезі олігонуклеотидів для захисту N4 в цитозину і N6 в аденинових нуклеїнових підставах і видаляється обробкою основою, найчастіше водним або газоподібним аміаком або метиламіном. Bz занадто стійкий, щоб його легко видалити з аліфатичних амідів.
Бензилова (Bn) група — Видаляється гідрогенолізом
Група карбаматів - Видаляється кислотою та м'яким нагріванням.
P-метоксибензил (PMB) - Видаляється гідрогенолізом, більш лабільним, ніж бензил
3,4-диметоксибензил (DMPM) - Видаляється гідрогенолізом, більш лабільним, ніж р-метоксибензил
р-метоксифеніл (PMP) група - Видаляється амонію церій (IV) нітрат (CAN)
Група Tosyl (Ts) - Видаляється концентрованою кислотою (HBr, H2SO4) та сильними відновниками (натрій у рідкому аміаку або нафталеніді натрію)
Інші групи сульфаніламідів (Nosyl & Nps) - Видалено йодидом самарію, гідридом трибутилтину
Карбонільні захисні групи в органічному синтезі
Захист карбонільних груп:
Ацетали і метали - Видаляється кислотою. У нормі розщеплення ациклічних ацеталів відбувається легше, ніж циклічних ацеталів.
Ацилали - Видалені кислотами Льюїса.
Дитиани - Видаляється солями металів або окислювачами.
Групи, що захищають карбонові кислоти в органічному синтезі
Захист карбонових кислот:
Метилові ефіри - Видаляється кислотою або основою.
Бензилові ефіри - Видаляється гідрогенолізом.
Трет-бутилові ефіри - Видаляється кислотою, основою та деякими відновниками.
Силілові ефіри - Видаляється кислотними, основними та металоорганічними реагентами.
Ортоефіри - Видаляється м'якою водною кислотою з утворенням ефіру, який видаляється відповідно до властивостей ефіру.
Оксазолін - Видаляється сильною гарячою кислотою (рН < 1, T > 100° C) або лугом (рН> 12, T > 100° C), але не, наприклад, LiAlH4, органолітієвими реагентами або реагентами Grignard (органомагнієві)
Фосфатні захисні групи в органічному синтезі
2-ціаноетил — видаляється м'якою основою. Група широко використовується в синтезі олігонуклеотидів.
Метил (Me) - видаляється сильними нуклеофілами, тобто тіофенолом/чаєм.
Термінальні алкін-захисні групи в органічному синтезі
пропаргілові спирти в реакції Фаворського,
силілові групи, особливо в захисті самого ацетилену
Ортогональний захист в органічному синтезі
Ортогональний захист - це стратегія, що дозволяє знімати захист декількох захисних груп по одній за раз, кожна з виділеним набором умов реакції, не впливаючи на іншу. Він був введений в області синтезу пептидів Робертом Брюсом Мерріфілдом в 1977 році. Як доказ концепції ортогональної дезахисту продемонстровано у фотохімічній переетерифікації триметилсилілдіазометаном з використанням кінетичного ізотопного ефекту:
Завдяки цьому ефекту зменшується квантовий вихід для дезахисту правої групи ефірів і залишається недоторканим. Значно, розміщуючи атоми дейтерію поруч з лівою групою ефірів або змінюючи довжину хвилі до 254 нм, виходить інший моноарен.