11.1: Ацилювання спиртів та амінів

Last updated
Save as PDF

Page ID: 20986

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Біокаталіз - це високоефективний і потужний інструмент для хіміків-органіків для приготування оптично чистих молекул. Широкий спектр біокаталітичних методів вже використовується для великомасштабного виробництва проміжних продуктів лікарського засобу. Цей модуль охоплює деякі останні розробки в ферментному каталізі.

Ферментативна роздільна здатність спиртів та амінів забезпечує ефективний метод доступу до оптично активних спиртів та амінів з рацемічних або прохіральних субстратів.

Реакції зі спиртами

Застосування ліпази для дозволу рацемічних спиртів є широко відомою технологією. Однак цей спосіб дає продукт з максимальним виходом до 50%. Це обмеження можна подолати, зв'язавши каталізовану ліпазою енантіоселективну роздільну здатність з рацемізацією спиртового субстрату, отримуючи таким чином динамічний процес кінетичної роздільної здатності. Останній процес можна продовжити, використовуючи нехіральний металевий комплекс як каталізатор. Наприклад, використовуючи комбінацію комплексу Ru і CAL-B, ацилювання рацемічного спирту може бути здійснено з виходом 78-92% і 99% ee (Схема\(\PageIndex{1}\)).

Ця методологія була згодом використана для енантіо- та діастереоселективного синтезу хіральних полімерів. Наприклад, диметиладипат вступає в реакцію з сумішшю рацемічного і мезо-спиртів з отриманням хірального поліестеру (Схема\(\PageIndex{2}\)). Комплекс Ru діє як каталізатор рацемізації в поєднанні з ліпазою CAL-B як біокаталізатор для роздільної здатності.

Крім того, трансформація була продемонстрована з використанням дешевого і легко доступного алюмінієвого комплексу, приготованого з AlMe ₃ і BINOL в якості каталізатора рацемізації. Наприклад, рацемічний 1-феніл-1-пропанол може бути ацильований з 99% вихід і 98% ee (схема\(\PageIndex{3}\)).

11.1.2 Реакції з амінами

Оптично чисті аміни служать універсальними проміжними продуктами у виробництві фармацевтичних препаратів та агрохімікатів. Ліпазокаталізоване ацилювання амінів протікає ефективно з чудовою енантіоселективністю (Схема\(\PageIndex{4}\)). У цій реакції один з енантіомерів перетворюється в амід, а решта амін-енантіомер може бути отриманий в енантіомерно збагаченій формі. Реакція функціонує в органічному середовищі, MTBE як розчинник, а значення E перевищує 2000 (E = екологічний вплив процесу.

11.1.3 Інші ациляції

Ферментативне каталітичне перетворення ахіральних амінів та компонентів рацемінової кислоти, відомих як аміноліз, забезпечує елегантний підхід до синтезу енантіозбагачених кислот. Цікавим прикладом є реакція диметил3- (бензиламіно) глутарату з отриманням моноамідів з відмінною енантіоселективністю (Схема\(\PageIndex{5}\)). Моноаміди є проміжними речовинами для синтезу неприродних β -амінокислот.

Динамічна кінетична роздільна здатність з ферментативним амінолізом забезпечує ефективний шлях до доступу енантіомерно збагачених кислот. Наприклад, в присутності іммобілізованого хлориду фосфонію для рацемізації етил-2-хлорпропіонату і ліпази можна проводити аміноліз для отримання амідів з виходом до 92% і 86% е (Схема\(\PageIndex{6}\)).

Гідролітичні реакції

Ферментативний гідроліз рацемічних ефірів, амідів, нітрилів і епоксидів дає ефективні методи синтезу оптично чистих карбонових кислот, амінів, амідів, ефірів і спиртів. Реакції широкого спектру субстратів були добре вивчені.

Гідроліз ефіру

Гідроліз рацемічного або прохірального ефіру з використанням ферментів, таких як ліпаза, естераза і протеаза, забезпечує ефективний метод для вирішення широкого спектру субстратів. Останнім часом показано гідроліз етилового ефіру індолу за допомогою ліпази з Pseudomonas fluoresens (Схема\(\PageIndex{7}\)). Процес протікає на високому концентраті субстрату 100г/л і виявився технічно доцільним для успішного виконання в 40-кг масштабі.

Ліпази також підходять для дозволу складних молекул, що мають більше однієї додаткової функціональної групи. Наприклад, ацилоїну ацетат може бути гідролізований з Е> 300, що призводить до діолу в відмінній енантіоселективності (Схема\(\PageIndex{8}\)).

Гідролази також можуть розпізнавати «віддалені хіральні центри». Наприклад, ефірна група, відокремлена від стереогенного центру ароматичною групою, протікає гідроліз з енантіоселективністю, що має значення Е 60 (Схема\(\PageIndex{9}\)). Продукт, Лазофоксифен (цис), є потужним і селективним модулятором рецепторів естрогену.

Синтез проміжного продукту для інгібітора протеази риновирусу був здійснений вражаючою роздільною здатністю з використанням протеази від Bacillus lentus (Схема\(\PageIndex{10}\)).

Гідроліз нітрилу

Нітрилази використовуються для гідролізу рацемічних або прохіральних нітрилів для отримання карбонових кислот. Наприклад, нітрилаза з A. faecalis каталізує гідроліз α -гідроксинітрилів, щоб дати (R) -мигдальну кислоту з відмінною енантіоселективністю (Схема\(\PageIndex{11}\)).

11.2.3 Гідантоїн гідроліз

Гідантоїнази і карбамойлази гідролізують рацемічні гідантоїни для отримання оптично чистих α -амінокислот (Схема\(\PageIndex{12}\)). На початку гідантоїназа каталізує гідролітичне кільце відкриття гідантоїну, щоб дати N -карбамоїл амінокислоту, яка продовжує розщеплення, щоб дати бажану α -амінокислоту.

11.2.4 Епоксидний гідроліз

Гідроліз рацемічного епоксиду з використанням епоксидної гідролази протікає з високою енантіоселективністю. Наприклад, роздільна здатність аліфатичного епоксиду, що має функціональну групу, може бути досягнута за допомогою Methylobacterium sp. з хорошою енантіоселективністю (Схема\(\PageIndex{13}\)).