10.3: Каталіз на основі тіосечовини
- Page ID
- 20923
Синтез Strecker
У 1996 році з'явився перший асиметричний органокаталітичний синтез Strecker з використанням L1 в якості каталізатора (\(\PageIndex{1}\)Scheme). Реакція включає додавання HCN до імінів у присутності похідного дикетопіперазину з до> 99% ee.
Згодом для цієї реакції було використано похідне хіральної тіосечовини L2, щоб дозволити собі ціаногідрини з 98% ee (Схема\(\PageIndex{2}\)).
Подальше поліпшення цієї реакції було зроблено з використанням похідного тіосечовини L3 (Scheme\(\PageIndex{3}\)). За допомогою експериментів з кінетики, структурної активності та ЯМР з'ясовано активну ділянку каталізатора, відповідний стереоізомер імінового субстрату та структуру розчину комплексу іміне−каталізатор. Виявлено незвичайну мостову взаємодію між іміном і воднями сечовини каталізатора.
Реакція Манніха
Паралельно з реакцією Стріккера досліджено реакцію Манніха широкого спектру N-Boc арилоімінів у присутності похідної тіосечовини L3 з високою енантіоселективністю (Scheme\(\PageIndex{4}\)). Каталізатор L3 настільки ж високоефективний для асиметричного додавання похідних ацеталу силілкетену до альдимінів. З стеричної та електронної точки зору імінові субстрати N -Boc, що використовуються в цій реакції, принципово відрізняються від N -алкільних похідних, що використовуються в реакції Стріккера.
Біфункціональне похідне тіосечовини L4 може каталізувати реакцію Майкла малонатів з різними нітроолефінами з високою енантіоселективністю (схема\(\PageIndex{5}\)). Каталізатор активує нуклеофіл загальним базовим каталізом і електрофілом шляхом H-зв'язку з нітрогрупою. Ця методологія була застосована для енантіоселективних доповнень заміщеного кето-ефіру та подвійних домішок Майкла α, β -ненасичених кетоефірів.
Хіральний первинний амін - тіосечовина L5 ефективний для прямого кон'югатного додавання кетонів до нітроалкенів (Схема\(\PageIndex{6}\)). Спостереоселективність, що спостерігається проти діастереоселективності, передбачає участь проміжного продукту (Z) -енаміну, який доповнює діастереоселективність, отриману в аналогічних реакціях за участю (Е) -енамінів, що генеруються з вторинних амінних каталізаторів.
Так само було показано додавання ряду нітроалканів до ароматичних N-Boc імінів з використанням похідної тіосечовини L6 з переважно антидіастереоселективністю (схема\(\PageIndex{7}\)).
Показано, що каталізатор тіосечовини L7, що містить 3,5-біс (трифторметил) бензол та диметиламіно групи, ефективний для асиметричної реакції Майкла 1,3-дикарбонільних сполук на нітролефіни (Схема\(\PageIndex{8}\)). Ця методологія була застосована для загального синтезу (R) - (−) -баклофену. Реакція 4-хлорнітростиролу та 1,3-дикарбонільної сполуки генерує четвертинний вуглецевий центр з 94% е. Зменшення нітрогрупи до аміну і подальша циклізація, етерифікація і відкриття кільця забезпечує (R) - (−) -баклофен в 38% вихід.
Механізм вищезгаданого енантіоселективного приєднання Майкла ацетилацетону до нітроолефіну, каталізованого хіральним біфункціональним органокаталізатором на основі тіосечовини, досліджено за допомогою розрахунків функціональної теорії щільності, і отримані результати свідчать про те, що обидва субстрати переважно координуються через бідентат. водневі зв'язки (H-bond) (Схема\(\PageIndex{9}\)). Виявлено, що депротонація енолової форми ацетилацетону аміном каталізатора відбувається легко, що призводить до іонної пари, що характеризується множинними H-зв'язками, що також включають одиницю тіосечовини. Досліджено два різні шляхи реакції до формування продукту Майкла, який відрізняється режимом активації електрофілів. Показано, що обидва реакційні канали відповідають поняттю нековалентного органокаталізу в тому, що перехідні стани, що ведуть до аддукту Майкла, стабілізуються великими H-зв'язаними мережами.
Розроблено каталізоване тіосечовиною асиметричне приєднання Михайла активованих метиленових сполук до α, β- ненасичених імідів (Схема\(\PageIndex{10}\)). N -алкеноїл-2-метоксибензамід є найкращим субстратом серед відповідних похідних бензаміду, що несуть різні замісники на ароматичному кільці і реагують з декількома активованими метиленовими сполуками, такими як малонітрил, метил α -ціаноацетат та нітрометан з до 93% е. Реактивність можна віднести до внутрішньомолекулярної H-зв'язуючої взаємодії між N-H іміду та метоксигрупою фрагментів бензаміду.
Каталізатор тіосечовини L9 був досліджений для активації хіноліну з органобороновими кислотами для полегшення стереоконтролю при перетворенні петазу навіть при низьких температурах (Схема\(\PageIndex{11}\)). Хінолін активується утворенням N-CoBZ з PhCoCl і високий ступінь стереоконтролю може бути досягнутий за допомогою комбінації H 2 O і NaHCO 3 в якості добавок.
Реакція тіолів з нітроолефін-еноатами доміно Тіа-Майкла — Майкла забезпечує високостереоселективні поліфункціоналізовані похідні хроману у присутності тіосечовини L10. Три послідовні стереогенні центри, включаючи один четвертинний стереоцентр, можуть бути створені з високою енантіоселективністю (Схема\(\PageIndex{12}\)). Каталізатор L10 активує нітроолефін еноати шляхом активації H-зв'язку, а його третинний амінофрагмент активує нуклеофільні тіоли, утворюючи проміжний продукт, який піддається міжмолекулярному додаванню Thia-Michael.
Синтез хіральних N-Boc- β-аміно- α -метиленкарбонових ефірів може здійснюватися реакцією стабілізованих ілідів фосфору та захищених від BOC альдимінів у присутності легкодоступної бістіосечовини L11 (Схема\(\PageIndex{13}\)). Подальша реакція з формальдегідом забезпечує легкий доступ до хіральних N -Boc- β-аміно- α -метиленкарбонових ефірів. Виявлено, що каталізатор підлягає вторинній переробці.
Реакції гідрофосфонілювання
Хіральний каталізатор тіосечовини L12 був використаний для високоенантіоселективного гідрофосфонілювання широкого спектру N -бензиліміну (схема\(\PageIndex{14}\)). Гідрофосфонільовані продукти можуть бути легко дезахищені гідрогенолізом за допомогою Pd/C для забезпечення хіральних α-амінофосфонових кислот з високою енантіоселективністю. Дана методика забезпечує загальний і зручний доступ для синтезу оптично активних α -амінофосфонатів.
