10.2: Реакції на основі алкалоїдів

Last updated
Save as PDF

Page ID: 20929

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Кон'югатні реакції додавання

Алкалоїди хінхони - це великий клас сполук, що видобуваються з кори омонімів дерев, культивованих в екваторіальних кліматичних зонах, між Болівійськими і венесуельськими Андами та Індонезією. В екстракті кори присутні більше 30 алкалоїдів (5-15% в/в). Чотири з них становлять 50% всіх алкалоїдів, таких як хінін (QN), хінідин (QD), хінхонідин (CD) та цинхонін (CN) (схема\(\PageIndex{1}\)).

Схема\(\PageIndex{1}\): Біфункціональні органічні каталізатори на основі алкалоїдів

QN є найбільш відомим алкалоїдом і використовується як антималярійний препарат вибору протягом більше 400 років, поки хлорохін не виявлено, в той час як QD використовується як антиаритмічний засіб. У хімії всі ці сполуки (QN, QD, CD і CN) використовуються в якості дешевого хірального джерела. Ці молекули активують нуклеофіл утворенням енаміну та карбоніону та електрофілу через водневий зв'язок.

Ці сполуки є діастереомерами, що мають п'ять стереогенних центрів, а хіральний хінуклідиніловий азот є найважливішим, оскільки він відповідає за прямий перенесення хіральності під час каталізу. Хінін проти хінідину та хінхонідину проти цинхоніну мають протилежну абсолютну конфігурацію, це означає, що дуже часто ці пари діастереомерів діють як енантіомери в положенні С-9. Крім того, група C-9 OH діє як кислота Бронстеда. Так кислота і основа співіснують в цих молекулах, і, таким чином, можна активувати як нуклеофіл, так і електрофіл одночасно використовувати в якості біфункціональних органокаталізаторів (Схема\(\PageIndex{2}\)).

Схема:Подвійні режими\(\PageIndex{2}\) активації за допомогою біфункціональних базових органічних каталізаторів QD та QN

Продемонстровано каталітичне асиметричне 1,4-додавання тіолів до циклічних енонів з модифікованим алкалоїдом цинхони (Схема\(\PageIndex{3}\)). Продукція Michael може бути виділена з високим виходом і енантіоселективністю для ряду речовин.

Схема\(\PageIndex{3}\): Енантіоселективне приєднання Міхаеля тіофенолов до енонів

Пізніше були розроблені тандемні реакції Майкала-Альдола для отримання медикаментозно важливих хіральних тіохроманів (Схема\(\PageIndex{4}\)). Цей новий процес з одним горщиком протікає з 1 моль% цинхони алкалоїду похідного тіосечовини каталізатора L2, який синергетично активує як донора Майкла, так і акцептора.

Схема\(\PageIndex{4}\): Реакція 2-меркаптобензальдегіду з α, β -ненасиченим оксазолідиноном

Аналогічним чином, сполучене додавання повідомлялося з каталізатором L3 для прямої, стереоконтрольованої побудови суміжних вуглецю- або гетероатом-заміщених четвертинних і третинних стереоцентрів з легкодоступних пускових β -кетоефіру (Схема\(\PageIndex{5}\)).

Схема\(\PageIndex{5}\): Асиметрична реакція на додавання Майкла

Хіральні оксациклічні структури, такі як тетрагідрофуранові кільця, зазвичай зустрічаються у багатьох біологічно активних сполуках. Цинхона-алкалоїд-тіосечовина L4 каталізує циклоетерифікацію ε-гідрокси-α, β-ненасичених кетонів з чудовою енантіоселективністю навіть при низьких навантаженнях каталізатора при кімнатній температурі. Ймовірний проміжний проміжок активації може пройти через TS-1.

Схема\(\PageIndex{6}\): Циклоетерифікація за допомогою внутрішньомолекулярної реакції приєднання окси-Майкла

Каталізатор L4 також може каталізувати реакції доміно Аза-Майкла — Майкла анілінів з нітроолефіном еноатами, щоб дозволити собі хіральні 4-амінобензопірани, що несуть два послідовних стереогенних центри та один четвертинний стереоцентр (Схема\(\PageIndex{7}\)). Продукти можуть бути виділені з високим виходом і енантіоселективністю.

Схема\(\PageIndex{7}\): Доміно Аза-Майкл—Майкл Реакція

Хіральний амін L5 був використаний для активації α, β -ненасичених енонів з нітроалкенами до чітко визначеного режиму активації емоні-імінію в присутності 2-фторбензойної кислоти в якості добавки. Реакція дає аддукт Дільса—Вільхи, що несе три або чотири стереогенні центри з високою енантіоселективністю (схема\(\PageIndex{8}\)). Поширення цього процесу на інші акцептори Майкла, такі як N -бензилмалеїмід, призводить до утворення циклогексанонів з до> 99% е

Схема\(\PageIndex{8}\): Асиметричні реакції Доміно Майкла — Майкла

Синтез трифторметилзаміщених 2-ізоксазолінів може бути здійснений реакцією доміно Майкал—циклізація—дегідратація гідроксиламіну (NH ₂ OH) з діапазоном (Е) - трифторметильованих похідних енону у присутності N -3,5-біс (трифторметилбензил) Хінідинію бромід L6 як каталізатор хірального фазового перенесення (схема\(\PageIndex{9}\)).

Схема\(\PageIndex{9}\): Синтез трифторметилзаміщених 2-ізоксазолінів

Реакція Альдола

Крос-альдольна реакція між енолізуючими альдегідами та α -кетофосфонатами може бути досягнута за допомогою 9-аміно-9-деокси-епі-хінініну L7 (схема 10). Реакція особливо добре працює з ацетальдегідом, який є жорстким субстратом для органокаталізованої крос-альдольної реакції.

10.2.3 Реакція Генрі

Реакція Генрі - це класична реакція формування вуглецево-вуглецевих зв'язків в органічному синтезі. Арілові альдегіди реагують з нітрометаном у присутності 6'-тіоуреазаміщеного алкалоїду цинхони L8 з високою енантіоселективністю (Схема\(\PageIndex{11}\)). Встановлено, що донор водневих зв'язків на C6 ′ L8 індукує переважне утворення одного енантіомеру.

Алкалоїд хінхони 6'-ОН L-9 є відмінним каталізатором реакції α- кетоефірів з нітрометаном (Схема\(\PageIndex{12}\)). Високоенантіозбагачені продукти реакції Генрі можуть бути розроблені до азиридинів, β- лактам та α -алкілцистеїнів. Ця реакція операційно проста і забезпечує високу енантіоселективність, а також хороший до чудового виходу для широкого спектру α-кетоефірів.

Схема\(\PageIndex{12}\): Цинхона-каталізується в реакції Генрі

Біфункціональна цинхона алкалоїд-тіосечовина L10 може ефективно каталізувати реакцію аза-Генрі циклічних трифторметилкетимінів з нітрометанами (Схема\(\PageIndex{13}\)). Назва реакції може забезпечити біологічно цікаві хіральні трифторметилдигідрохіназолінонові каркаси з високим виходом і енантіоселективністю.

Схема\(\PageIndex{13}\): Цинхона-каталізується в реакції Генрі

Реакція гідроксиалкілування

Легкодоступний цинхонідин (CD) та цинхонін (CN) можуть бути використані для каталізу гідроксиалкілування гетероароматичних речовин. Наприклад, гідроксиалкілування індолів етил-3,3,3-трифторпіруватом відбувається, щоб дозволити собі відповідні 3-заміщені продукти з високими показниками врожайності та її значеннями (Схема\(\PageIndex{14}\)).

Схема\(\PageIndex{14}\): Гідроксиалкілування індолів етил-3,3,3-трифлуропіруватом