Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

10.1: Хіральні реакції на основі проліну

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    20930

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    Енантіоселективний органокаталіз виник як потужний синтетичний метод, що доповнює метало- і ферментативно-каталізовані реакції. Низька токсичність, пов'язана з органокаталізом і експлуатаційною простотою, робить його привабливим методом синтезу складних структур. Серед органокаталізаторів особливою реактивністю в асиметричному синтезі мають невеликі молекули, такі як хіральний пролін, хіральний тіосечовина, хіральний TADDOL і хіральні алкалоїди.

    Хіральний пролін називають найпростішими біфункціональними органокаталізаторами (Схема\(\PageIndex{1}\)). Цю амінокислоту називають «найпростішим ферментом» завдяки своїй здатності каталізувати реакції з високою стереоселективністю.

    clipboard_e857b550a6f55afa37914e113e81c13f5.png
    Схема\(\PageIndex{1}\): Доступні форми проліну

    L-пролін - це невелика молекула, нетоксична, недорога, легко доступна в обох енантіомерних формах, що мають біфункціональні кислотно-лужні ділянки (Схема\(\PageIndex{2}\)). Реакція може протікати або через імінієвий каталіз, або енаміновий каталіз або біфункціональний кислотно-основний каталіз.

    clipboard_edb8acc43c006da658219e90ba5eda69b.png
    Схема\(\PageIndex{2}\): Реактивні режими L-проліну

    На початку 1970 року з'явилася перша L-пролін-каталізована альдол циклізація (Схема\(\PageIndex{3}\)). Через майже 25 років було проілюстровано очікуваний перехідний стан реакції (Схема\(\PageIndex{4}\)).

    clipboard_ebb5e8a406cea19fda31d96db4151e6a1.png
    Схема\(\PageIndex{3}\): L-пролін-каталізоване анулювання Робінзона через реакцію Альдола
    clipboard_e4ed30ebd10f966f92362ad3acb8d1b8b.png
    Схема\(\PageIndex{4}\): Очікуваний перехідний стан

    Міжмолекулярна реакція Альдол

    Енантіоселективна реакція альдола є одним з найпотужніших методів побудови хірального поліолу. Перша міжмолекулярна пряма енантіоселективна реакція альдолу, каталізована L-проліном, з'явилася з використанням ацетону та 4-нітробензальдегіду в якості субстратів (Схема\(\PageIndex{5}\)). Цей результат викликав високий інтерес у кількох груп до подальшого дослідження пролін-каталізованих прямих асиметричних альдольних реакцій. Згодом для підвищення селективності реакції були розроблені модифіковані хіральні пролінові каталізатори L1-3.

    clipboard_e3345b50e611da3b0b7e3b664fccb63d5.png
    Схема\(\PageIndex{5}\): Перша реакція прямого альдолу, каталізованого L-проліну

    Для механізму реакція піролідину з карбонільним донором може дати енамін а, який може протікати реакцію з повторною поверхнею альдегідів, щоб дати іон іона іміну b (Схема\(\PageIndex{6}\)). Останні можуть піддаватися гідролізу, щоб дозволити собі хіральний β-гідроксикетон. Запропонований перехідний стан ілюструє, що атака енаміну відбувається на пере обличчя альдегіду d і e. Ця лицьова селективність атаки енаміном продиктована мінімізацією стеричних взаємодій між альдегідним замінником та енаміновим замісником. Напад енаміну на сі-грань альдегіду призводить до несприятливого перехідного стану c.

    clipboard_e002be27491521c9237ef3e1acd99dea0.png
    Схема\(\PageIndex{6}\): Механізм проліну каталізованої реакцією алдолу

    Реакція Манніха

    Паралельно з альдольної реакцією досліджено енантіоселективну реакцію Манніха альдегіду, ацетону та р-анізидину як субстратів з виходом 50% та 94% ee (схема\(\PageIndex{7}\)).

    clipboard_ef2d1ce0ed36b2ac711663010403b1d02.png
    Схема\(\PageIndex{7}\): L-пролін-заохочена однокомпонентна реакція типу Манніша

    Механізм аналогічний механізму реакцій альдолу (Схема\(\PageIndex{8}\)). Реакція проліну з альдегідом або кетоном може дати енамін, який може зазнати реакції з іміном, утворюючи нові стереоцентри як імінієвий продукт. Останній при гідролізі може дати цільовий продукт Манніха. Реакція (Е) -альдиміну з енаміном на його si-face може дати продукт синхронізації. Через повторне обличчя блокується стеричними взаємодіями між ароматичним кільцем р -метоксифенілової групи і кільцем проліну.

    clipboard_ed973657d8ca630e4f0a44dd172379686.png
    Схема\(\PageIndex{8}\): Запропоновані перехідні стани та продукти для реакцій Манніха

    Пролін-каталізовані реакції Манніха N-PMP-захищеного α-іміно етилгліоксилату з різноманітними кетонами дозволяють функціоналізувати α-амінокислоти (Схема 9). Ці реакції можуть генерувати два сусідніх стереогенних центри одночасно при утворенні C-C зв'язку з повним син-стереоконтролем і можуть бути виконані в грамовій шкалі з операційною простотою.

    clipboard_ee6d1aaacfc10816c7d68e89ce43665db.png
    Схема\(\PageIndex{9}\): Однокомпонентна трикомпонентна реакція типу Манніша

    Реакція пролін-каталізованого α-іміноетилгліоксилату з аліфатичними альдегідами забезпечує загальний метод синтезу похідних β-амінокислот та α-амінокислот (Схема\(\PageIndex{10}\)). Діастереоселективність залежить від громіздкості замінників донора альдегіду. У більшості випадків може бути досягнута висока стереоселективність синхронізації.

    clipboard_eb2cccc625d3e205469badd09d579aeae.png
    Схема\(\PageIndex{10}\): Манніхові реакції немодифікованих альдегідів з попередньо сформованими альдимінами

    Синтез хіральних похідних четвертинних амінокислот може бути здійснений за допомогою каталізу на основі проліну (Схема\(\PageIndex{11}\)). Азот прив'язаний до α -аріламіну з метою підвищення реактивності через кільцеву деформацію, і продукти виходять з високою енантіоселективністю.

    clipboard_e45cdf7d4c2cfc055025ab36bc00c0abc.png
    Схема\(\PageIndex{11}\): Реакція Манніха немодифікованого альдегіду з кетимінами

    (S) -пролін-каталізована реакція альдегідів типу Манніха з α-іміно етилгліоксилатом забезпечує син-продукти, тоді як реакція з використанням (3 R, 5 R) -5-метил-3-піролідинкарбонової кислоти дає антиселективний продукт (Схема\(\PageIndex{12}\)).

    clipboard_ef89a6daff4f2143f4d88ad67da257590.png
    Схема\(\PageIndex{12}\): Селективність проти та Сина в реакції Манніха

    Крім того, (R) -3-пірролідинкарбонова кислота каталізує реакції кетонів типу Манніша з α-іміно етилгліоксилатом для отримання анти -продуктів, тоді як (S) - реакції на основі проліну дають син-продукти (Схема\(\PageIndex{13}\)). Таким чином, положення групи карбонових кислот на пірролідиновому кільці спрямовує стереовиділення каталізованої реакції, забезпечуючи або син - або анти -Манніха продукти.

    clipboard_ec281924a3686e8d638da875ec8cf4412.png
    Схема\(\PageIndex{13}\): Анти і син Манніш типу Реакції кетонів

    Майкл Реакція

    У 2001 році з'явився перший приклад прямої асиметричної реакції Майкла з використанням донора, активованого емаллю. Пролін-каталізована реакція ацетону і циклопентанону з бензалмалонатом і нітростиролом дозволяє продукту Michael з низьким енантіомерним надлишком. Однак використання хірального діаміну значно покращує її як з нітростиролом, так і алкіліденом малонатами як акцепторами та кетоновими донорами (Схема\(\PageIndex{14}\)).

    clipboard_eb88f7ca886575c62a81f2f763a78589a.png
    схема\(\PageIndex{14}\)

    Можливий стереохімічний результат враховувався при припущенні ациклічних перехідних станів А і В. Ці реакції Майкла являли собою перші прямі каталітичні асиметричні реакції будь-якого типу s за участю донорів альдегіду і заохочували розвиток реакцій на основі альдегіду з діапазоном електрофілів (Схема\(\PageIndex{15}\)).

    clipboard_e213fd2a5e4fc03cff8e2ba63039b7082.png
    Схема\(\PageIndex{15}\): Спосіб дії в реакції хірального Майкла

    Режим активації іміній-енаміну може бути передбачений для пояснення реакції доміно окса-Майкла - Майкла, що відбувається між 3-метилбут-2-еналом та (E) -2- (2-нітровініл) -бензол-1,4-діол при каталізі з хіральним дифенілпролінолом силіловим ефіром, які забезпечують відповідний енантіочистий окса-Майкл— Michael циклоаддукт в 76% врожайності і 99% її (схема\(\PageIndex{16}\)). Останній може бути додатково залучений до послідовності Майкала-Альдолу через реакцію з кротональдегідом, щоб дозволити собі відповідний гексагідро-6Н-бензо-хромен з виходом 74%. Ці дві реакції доміно стали ключовими етапами першого асиметричного загального синтезу природного біологічно активного продукту (+) -коніколу.

    clipboard_e18c07bdafee090de78236c8db9f0163f.png
    Схема\(\PageIndex{16}\): Реакція Доміно Окса-Майкала—Майкла в синтезі (+) -коніколу