6.1: Реакції вуглецево-вуглецевих подвійних зв'язків

Last updated
Save as PDF

Page ID: 21056

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Енантіоселективне відновлення подвійного зв'язку C = C має важливе застосування в синтезі багатьох натуральних продуктів і фармацевтично важливих сполук. Схема\(\PageIndex{1}\) узагальнює деякі загальні успішні хіральні ліганди на основі фосфіну, розроблені для каталітичного асиметричного гідрування алкенів.

Ліганди на основі BINAP відіграють важливу роль для асиметричного гідрування алкенів. Обидва (S) - BINAP і (R) - BINAP можуть бути синтезовані методами роздільної здатності, використовуючи (1S,2S) - винну кислоту, а також (8R,9S) - N - хлорид бензилцинхонідинідію в якості хіральних джерел. Синтез (S) - BinaP може бути виконаний з рацемічного 2,2'-дибромо BINAP (Схема\(\PageIndex{2}\)). Дозвіл відповідного оксиду фосфіну з (1S,2S) - винної кислоти і подальше відновлення з HSiCl ₃ можуть собі дозволити (S) - BINAP в грамовій шкалі.

Як варіант, (S) - BINAP і (R) - BINAP можуть бути синтезовані шляхом дозволу рацемічного бінолу з використанням (8R,9S) - N - хлориду бензилцинхонідиніду (Схема\(\PageIndex{3}\)). Перетворення їх в трифлатну похідну і подальше перехресне зчеплення з Ph ₂ PH за допомогою NiCl ₂ дозволити собі (S) - BINAP і (R) - BINAP в грамовій шкалі. (S) - BINAP; світло-коричневе тверде тіло, мп 205° C, 99% ee, [α] ²¹ _D = −29,4° (THF, c =1). (R) - BINAP; біла кристалічна тверда речовина, мп 207° C, 99% ee, [α] ²¹ _D = 26,2 - 30,9° (THF, c 1).

Схема\(\PageIndex{2}\): Синтез грамової шкали *(S) -* BINAP і *(R) -* BINAP

Схема\(\PageIndex{3}\): Альтернативний синтез хіральних *(S) -* BINAP *і (R) -* BINAP

6.1.1 Зниження α, β -ненасичених карбонових кислот

Хіральний Ru (II) -BINAP каталізує гідрування α, β - ненасичених карбонових кислот. Наприклад, гідрування нафтакрилової кислоти може бути виконано за допомогою Ru- (S) -BINAP з тиском 134 атм Н ₂ (Схема\(\PageIndex{4}\)). Реакцію дозволяє хіральний (S) -напроксен з 98% ee, який є нестероїдним протизапальним препаратом.

Схема\(\PageIndex{4}\): Синтез *(S) -* Напроксен хіральним відновленням *α, β* - ненасичених карбонових кислот

Досліджено гідрування для синтезу проміжного продукту (S) - мібефрадила. Для цієї реакції встановлено, що хіральний RU-комплексний підшипник (R) -MEO-biphep є ефективним, забезпечуючи цільовий проміжний продукт з 92% ee (Scheme\(\PageIndex{5}\)).

Схема\(\PageIndex{5}\): Синтез проміжного *продукту для (S) -* Мібефрадил

6.1.2 Зменшення вмісту аллілового спирту

Аллілові спирти можуть бути відновлені з високою селективністю, використовуючи хіральний Ru- (S) -BINAP як каталізатор. Наприклад, зниження гераніолу може бути здійснено з 94% ee (Схема\(\PageIndex{6}\)). Редукований продукт використовується для великомасштабного синтезу L- (+) -ментолу. У цих умовах нерол піддається зниженню, щоб дати (S) -цитронеллол в 99% її. Каталітичні системи на основі хірального іридію також були згодом досліджені для асиметричного відновлення аллілових спиртів. Наприклад, комплекс, що несе хіральний фосфанодігідрооксазол L ₁, каталізує асиметричне відновлення аллілового спирту, який використовується як ключовий етап синтезу ліліалу (Схема\(\PageIndex{7}\)). Схема\(\PageIndex{8}\) ілюструє синтез хірального фосфанодігідрооксазолу L ₁.

Схема\(\PageIndex{6}\): Синтез *(S)* і *(R) -* Цитронеллолу хіральним відновленням гераніолу та неролу

Схема\(\PageIndex{7}\): Асиметричний синтез ліліала.

Схема\(\PageIndex{8}\): Синтез фосфанодігідрооксазолу L ₁

6.1.3 Зниження алілових амінів

Паралельно з відновленням аллілового спирту для зниження аллілового аміну була використана система Rh- (S) -BINAP. Наприклад, синтез (R) - цитронеллалу може бути здійснений шляхом відновлення аллілового аміну (Схема\(\PageIndex{9}\)). Ключовим етапом є ізомеризація геранілдіетиламіну, що утворює (R) -цитронеллал енамін. RH-комплекс виконує перестановку цього аллілового аміну в енамін, створюючи новий хіральний центр з > 98% її, який при гідролізі дає (R) -цитронеллал в 96— 99% її. Останній служить попередником субстрату для синтезу L- (+) -ментолу за допомогою внутрішньомолекулярної реакції ену з подальшим гідруванням (Схема\(\PageIndex{10}\)).

Схема\(\PageIndex{9}\): Хіральне зменшення аллілового аміну для синтезу (R) -Цитронеллалу

Схема\(\PageIndex{10}\): Промисловий препарат L- (+) -ментолу шляхом хірального відновлення аллілового аміну

6.1.4 Зменшення α, β -ненасичених альдегідів

Асиметричне відновлення α, β -ненасичених альдегідів каталізаторами перехідних металів ще не доведено готовністю до широкого поширення промислового застосування. У порівнянні з каталізатором CBS, пекарські дріжджі є найбільш корисними, оскільки попередник (R) -пролін, який використовується для синтезу CBS, дорогий. Хіральне зменшення еналів до хіральних спиртів з використанням хлібопекарських дріжджів відомо вже більше 30 років. Схема\(\PageIndex{11}\) узагальнює деякі приклади для пекарських дріжджів каталізованого відновлення C = C α, β -ненасичених альдегідів.

Схема\(\PageIndex{11}\): Клітка хлібопекарських дріжджів для відновлення α, β -ненасичених альдегідів

Згодом органокаталіз був визнаний ефективним для асиметричного зменшення. Недавнім цікавим розвитком є відновлення перенесення органокаталітичних гідридів α, β -ненасичених альдегідів до хірального альдегіду. Ефір Hantzsch діє як хороший NADH імітує при перенесенні гідриду до іона імінію, що утворюється, коли α, β -ненасичений альдегід реагує з аміном органокаталізатора (Схема\(\PageIndex{12}\)).

Схема\(\PageIndex{12}\): Органокаталітичне відновлення ненасиченого альдегіду

Аналогічно хіральна фосфорна кислота L2 каталізує відновлення C = C α, β -ненасиченого альдегіду з 90% її і 98% виходом в присутності ефіру Хантча (Схема\(\PageIndex{13}\)).

Схема\(\PageIndex{13}\): Органокаталітичне відновлення α, β -ненасиченого альдегіду

6.1.5 Зниження α, β-ненасичених α-амінокислот

Асиметричне відновлення α, β -ненасичених α-амінокислот має широке застосування в органічному синтезі. Хіральні біфосфіни в поєднанні з Rh діють як найкраща комбінація для відновлення α, β-ненасичених α -амінокислот. Схема\(\PageIndex{14}\) узагальнює деякі успішні хіральні фосфіни для резус-каталізованих реакцій.

Схема\(\PageIndex{14}\): Ліганди, що використовуються для хірального відновлення α, β-ненасичених α -амінокислот

Rh-Diamp досліджено для відновлення α, β-ненасичених α-амінокислот. Наприклад, L-DOPA, хіральний препарат для лікування хвороби Паркінсона, синтезується з використанням Rh- (R, R) -DIPAMP каталізованого відновлення α, β-ненасиченої α -амінокислоти в якості ключового етапу (Схема\(\PageIndex{15}\)).

Схема\(\PageIndex{15}\): Ключовий крок для промислового синтезу L-DOPA

Rh - (R, R) - DuPhOS може використовуватися для відновлення α, β-ненасиченої α-амінокислоти для отримання хіральної амінокислоти (Схема\(\PageIndex{16}\)). Використовуючи цю процедуру, багато неприродних α-амінокислот можуть бути отримані безпосередньо з енантіоселективністю, що наближається до 100% ee і S/C співвідношення 10000-50000. Каталізоване родієм гідрування E- і Z -ізомерів, з BINAP в THF, дає продукти з протилежними абсолютними конфігураціями. Примітно, що система (R, R) - DuPhOS забезпечує чудову енантіоселективність для обох ізомерних підкладок з однаковою абсолютною конфігурацією, незалежно від геометрії E /Z. Цей результат особливо важливий для побудови похідних алкілдегідроамінокислоти, які важко приготувати в енантіомерно чистому вигляді.

Схема\(\PageIndex{16}\): Зниження α, β-ненасиченого α-аміноефіру

Гідрування (Е) - або (Z) - ізомеру β- (ацетиламіно) - β-метил-α-дегідроамінокислот з Rh (I) -ME-дюфосом забезпечує або діастереомери N, N -захищених похідних 2,3-діамінобутанової кислоти з 98% е (Схема\(\PageIndex{17}\) -\(\PageIndex{18}\)).

Схема\(\PageIndex{17}\): Зниження α, β-ненасиченого α-аміно β-ефіру

Схема\(\PageIndex{18}\): Синтез 1,2-біс (фосфоланових) (DuPhOS) лігандів

(S) - SEGPHOS та його аналоги забезпечують чудові результати в ру-каталізованому гідруванні чотирьох і п'ятичленних циклічних лактонів або карбонатів, що несуть екзоциклічну метиленову групу. Наприклад, зменшення чотиричленного лактону може бути досягнуто з відмінною енантіоселективністю за допомогою S/C = 12270 (Схема\(\PageIndex{19}\)).

Схема\(\PageIndex{19}\): Зниження *α, β* -ненасиченого лактону за допомогою *(S) -* SEGPHOS

Схема\(\PageIndex{20}\) описує синтез СЕГФОС. Ключовим кроком є роздільна здатність оксиду рацемічного фосфіну з (S, S) - DBTA (дібензоїл-винна кислота) для забезпечення хірального оксиду фосфіну. Подальше скорочення за допомогою HSiCl ₃ дає цільовий SEGPHOS хороший урожай.

Схема\(\PageIndex{20}\): Синтез *(R) -* SEGPHOS лігандів

Крім того, хіральний 1,10-дифосфетанілферроцен ЕТ-ферротан служить ефективним лігандом для каталізованого родієм гідрування β -арил- і β -алкіл-заміщеного моноамідо ітаконату (Схема\(\PageIndex{21}\)). Наприклад, ET-Duphos-RH використовується для асиметричного гідрування тризаміщеного алкену, щоб дозволити собі знижений продукт, який використовується для синтезу проміжного продукту препарату кандоксатрилу в 99% її. Кандоксатріл є перорально активним пропрепаратом кандоксатрілу (UK-73967) людської нейтральної ендопептидази (Неприлізин).

Схема\(\PageIndex{21}\) зменшення *α, β* -ненасичених карбонових з використанням ET-Ferro TANE

Вищеописані алкіл/арил-ферро-танові ліганди сімейства можуть бути синтезовані з оптично активних діолов (Схема\(\PageIndex{22}\)). Циклізація з SO ₂ Cl ₂ у присутності RuCl ₃ та NaiO ₄ забезпечує хіральний циклізований сульфонат, який реагує з ферофосфіном у присутності N-булі з доданням цільового хірального алкілу/арил-ферро-танового сімейства в хорошому виході.

Схема\(\PageIndex{22}\): Синтез хіральних ET-Ферро TANE лігандів

Аналогічно відновлення α, α -двозаміщеного α, β-ненасиченого ефіру може бути здійснено за допомогою хірального Ru-Et-Ferro TANE (Схема\(\PageIndex{23}\)). Реакція сумісна з різними групами донорства та вилучення електронів, прикріпленими до бензольного кільця.

Схема\(\PageIndex{23}\): Хіральне зменшення *α, α* -дизаміщеного *α, β* -ненасиченого ефіру.

6.1.6 Зниження α -алкілзаміщених кислот

Ще однією важливою хіральною кислотою є α -алкілзаміщена кислота, яка використовується в синтезі аліскірен (діюча речовина Tekturna1) (Схема\(\PageIndex{24}\)). Ключовим етапом синтезу потрібно гідрування похідної коричної кислоти в присутності резус-фосфорамідиту. Зниження також дає 97% ех за допомогою RH-альфосу.

Схема\(\PageIndex{24}\) ключового етапу синтезу інгібіторів реніну *Аліскірен*

6.1.7 Зниження α, β-ненасичених нітрилів

Асиметричне зменшення ненасичених нітрилів є дуже корисним процесом для синтезу багатьох фармацевтичних проміжних продуктів. Важливе застосування цієї стратегії передбачає подальше зниження нітрильної групи з отриманням хіральних амінів. Наприклад, хіральний резус-фосфін каталізує асиметричне гідрування ненасиченого нітрилу (Схема\(\PageIndex{25}\)). Редукований продукт використовується для синтезу прегабаліну.

Схема\(\PageIndex{25}\): Проміжний синтез *прегабаліну* Pfizer

Більш складним прикладом відновлення ненасиченого нітрилу, якому не вистачає функціональної групи карбоксилатів, є асиметричне відновлення нітрилу, показане в схемі\(\PageIndex{26}\). Редукований продукт використовується для синтезу хірального 3,3-діарілпропіламіну, який є проміжним продуктом для синтезу арпромідинів. Аналоги арпромідинів є найбільш потужними агоністами рецепторів гістаміну Н ₂, які є перспективними позитивними інотропними вазодилататорами для лікування важкої застійної серцевої недостатності.

Схема\(\PageIndex{26}\): Гідрування діарил-заміщених *α, β* -ненасичених нітрилів.

Паралельно з каталітичними системами на основі Ru, Rh та ІК був продемонстрований каталіз хірального гідриду міді для енантіоселективних 1,4-редукцій 2-алкенілгетероаренів. Як азоли, так і азини служать ефективними активуючими групами для цього процесу (Схема\(\PageIndex{27}\)).

Схема\(\PageIndex{27}\): Енантіоселективне гідрування захищеного аллілового спирту