5.6: Реакції дигідроксилювання, аміногідроксилювання та азиридинації

Last updated
Save as PDF

Page ID: 20908

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

5.6.1 Реакція дигідроксилювання

У 1980 році з'явилася перша спроба енантіоселективного цис-дигідроксилювання алкенів тетроксидом осмію. Подальші безперервні зусилля призвели до поліпшення виходу реакції і енантіоселективності в присутності осмій-цинхона алкалоїдних комплексів (Схема\(\PageIndex{1}\)). Реакції можуть бути проведені в умовах навколишнього середовища в двофазній системі рідина-рідина, що містить воду та T-BuOH, що використовує вторинний окислювач, такий як K ₃ Fe (CN) ₆, щоб дозволити цільові 1,2- цисові діоли з високою енантіоселективністю. Будь ласка, дивіться Модуль I, Реагенти та органічні реакції, щоб дізнатися про механізм.

K ₃ Fe (CN) ₆ використовується як окислювач для реокислення Os (VI) після кожного каталітичного циклу. Оскільки OSo ₄ летючий і токсичний, осмій зазвичай додають у вигляді K ₂ OSO ₂ (OH) ₄, який утворює OSO ₄ в реакційній суміші. В якості добавки для посилення швидкості реакції використовують K _₂ CO ₃ і метансульфонамід (MesO _{2 NH 2}). Схема 2 підсумовує деякі успішні ліганди на основі алкалоїдів цинхони для асиметричних реакцій дигідроксилювання. Підхід гідроксильної групи спрямований або на верхню грань, або на нижню грань алкену, що залежить від характеру лігандів, DHQD або DHQ, використовуються.

Паралельно з вищеописаними каталітичними процесами було продемонстровано використання оптично активного ліганду L на основі бідентату 1,2-діаміну замість алкалоїду як хірального джерела для асиметричного дигідроксилювання алкенів за допомогою OSO ₄ (Схема\(\PageIndex{3}\)). Реакції ряду алкенів можуть бути досягнуті з хорошою до чудової врожайності та енантіоселективності.

Крім того, встановлено, що бідентатний ліганд L 1 ефективний для опосередкованого OSo ₄ дигідроксилювання транс-дизаміщених та монозаміщених алкенів (Схема\(\PageIndex{4}\)). Вважається, що реакція включає проміжний А, і продукти виходять з високим виходом та енантіоселективністю.

5.6.1.1 Синтез біологічно важливих молекул

В якості ключового етапу високооперативного синтезу антибактеріального агента (—) -хлорамфеніколу (схема\(\PageIndex{5}\)) використовується каталізоване ОС енантіоселективне дигідроксилювання.

Схема\(\PageIndex{5}\): Синтез хлорамфеніколу

Продемонстровано синтез β-рецептор-блокуючого препарату (S) - пропранололу, який використовує дігідроксилювання, каталізоване осмієм, як ключовий етап (Схема\(\PageIndex{6}\)). Реакція α - нафтолу з алліловим бромідом дає аллілнафтиловий ефір, який можна дигідроксилювати за допомогою AD-mix - β з 91% е. Похідна діолу може бути перетворена в (S) - пропранолол класичними методами.

Схема\(\PageIndex{6}\): Синтез *(S) -* Пропранолол

При синтезі хромофору антрациклінового антибіотика використовується хіральний осмієвий комплекс з хіральним діаміном L для асиметричного дигідроксилювання з хорошою енантіоселективністю (Схема\(\PageIndex{7}\)). Отриманий 1,2-діол згодом може бути перетворений у потрібний хромофор антрациклінового антибіотика з хорошим виходом.

Схема\(\PageIndex{7}\): Синтез хромофора антрациклінового антибіотика

5.6.2 Асиметричне аміногідроксилювання

Структурна одиниця хірального β -аміноспирту є ключовим мотивом у багатьох біологічно важливих молекулах. Важко уявити більш ефективний засіб створення цієї функціональності, ніж шляхом прямого додавання двох гетероатомних замінників до алкену, особливо якщо це перетворення може бути досягнуто регіоселективним та енантіоселективним способом. Паралельно з аллиловим епоксидуванням і дигідроксилюванням алкенів; група Sharpless розробила асиметричне аміногідроксилювання алкенів з використанням каталізу на основі осмію.

Синтез хіральних α -сульфаніламідо гідроксисполук може бути отриманий, коли алкенові субстрати піддаються реакції аміногідроксилювання з використанням хлорамін-T (TsNClNA) як джерела азоту і H ₂ O як джерела кисню. Реакція виявилася успішною при наявності осмієвого комплексу підшипника (DHQ) ₂ PHAL або (DHQD) ₂ PHAL. α-сульфаніламідо гідроксисполуки можуть бути виділені з високим виходом і енантіомерной чистотою. Кращі результати виходять з солями хлораміну Т (окислювача), що несуть на сірці менші органічні замінники. Цей реагент можна приготувати окремо і додати в реакційну суміш у вигляді стабільної безводної солі або його можна генерувати in situ (схема\(\PageIndex{8}\)). Метил (Е) -циннамат може бути успішно перетворений в α -гідрокси- β -амінопродукт з високою енантіоселективністю. Отриманий продукт використовується для побудови бічного ланцюга таксолу, і цей процес встановлює найкоротший і найефективніший шлях до бічного ланцюга цього фармацевтично важливого агента.

Ключовим питанням є регіоселективність реакції. _{Заміна сульфаніламіду в хлорамін-Т алкілкарбаматами, такими як BnO ₂ CNH ₂, eTo ₂ CNH 2 та T-BuO ₂ _{CNH 2} або аміди значно покращує область реакції субстрату та селективність до 99% ee та 80% виходу.} Також карбамат продукт може бути легко перетворений у вільний аміноспирт. t -бутилкарбамат перевершує етилкарбамат за врожайністю, енантіоселективності та легкості видалення N -захисної групи.

Джерело азоту 2-триметилсилілетил N -хлоро- N -содіокарбамат (TeoNClNA) може бути синтезований шляхом взаємодії NaOH і t -BuOCl з 2- (триметилсиліл) етилкарбаматом, який можна отримати шляхом послідовного додавання карбонілдиімідазолу та аміаку до 2- триметилсилілетанол в бензолі (Схема\(\PageIndex{9}\) -\(\PageIndex{10}\)). Група TeoC може бути розщеплена фтором в дуже м'яких умовах, отримуючи вільний аміноспирт з високою енантіомерної чистотою.

Схема\(\PageIndex{9}\): Аміногідроксилювання з використанням TeoNNacl як джерела азоту

Механізм реакції показаний на схемі\(\PageIndex{11}\). Азагліколат Os (VI) повторно окислюється N-хлорамідним субстратом і вивільняє цільовий продукт після гідролізу. Реокислений металацикл зазнає другого циклододавання, що призводить до Os (VI) біс (азагліколат). Проведення реакції у водному середовищі в більш розбавлених умовах сприяє гідролізу.

Схема\(\PageIndex{11}\): Механізм різкого амінодігідроксилювання

5.6.3 Асиметрична азиридинування

Азиридини є універсальними будівельними блоками в органічному синтезі. Значний прогрес досягнуто в області асиметричної азиридинації з використанням систем на основі міді. Як ефективні каталізатори цієї реакції були показані комплекси Mn (порфірин) і Mn-сален. Реакції протікають через активні види нітреноїдів, і більшість методів використовують гіпервалентний йодовий реагент, такий як PHI = NTS, як джерело нітреноїдів. Дезахист N-сульфонільних груп вимагає жорстких умов реакції, розробка нових методів, таким чином, була зосереджена без захисту групи або з легко знімною групою. У цьому контексті нещодавно було продемонстровано використання азидних сполук як джерела азоту.

Встановлено, що Ru-Salen є ефективним каталізатором азиридинування алкенів з TsN ₃ при кімнатній температурі з відмінною енантіоселективністю (схема\(\PageIndex{12}\)). р -нітро та о-нітробензолсульфонілазид та 2- (триметилсиліл) етансульфонілазид (SESN ₃) також ефективні для цієї реакції, що забезпечує азиридин з високою енантіоселективністю. Крім того, менш нуклеофільні α, β -ненасичені ефіри протікають азиридинування з високою енантіоселективністю.

Амінімід, який утворюється депротонацією відповідного амініміну, піддається азиридинації халкону шляхом кон'югатного додавання та закриття кільця шляхом розщеплення N-N зв'язку. Наприклад, О-мезітіленсульфонілгідроксиламін протікає реакцію в присутності (+) -основи Трогера і CSOH∙.h ₂ O з помірною енантіоселективністю (Схема\(\PageIndex{13}\)). Незабаром після застосування хініклідину для реакції О - (дифенілфосфінілу) гідроксиламіну з халконом показаний з 56% її (Схема\(\PageIndex{14}\)).