3.1: Реакції з металевим карбеноїдом
- Page ID
- 21016
Функціоналізація C-H зв'язків є привабливим підходом для прямого синтезу складних органічних молекул, таких як фармацевтичні препарати, натуральні продукти та інші промислово важливі цілі. Таким чином, багато зусиль було присвячено досягненню практичних, каталітичних та селективних методів функціоналізації С-Н. Схема\(\PageIndex{1}\) представляє два основних напрямки, що розвивалися для процесу функціоналізації C-H: (i) пряма активація C-H, що включає окислювальне додавання до зв'язку C-H на активний металевий центр, і (ii) введення перехідних метал-координованих карбенів або нітронів у зв'язок C-H для надання функціоналізованого продукти.
Металеві карбени, як правило, виробляються з діазосполуки шляхом екструзії азоту, що каталізується металом. Альтернативні попередники карбену включають ідоній, сульфоній, сульфоконій, тіофений і фосфоній іліди, але їх синтетичне застосування менш досліджено. Загальний механізм генерації карбену за допомогою дирходієвих комплексів наведено на схемі\(\PageIndex{2}\). При наявності відповідного металевого комплексу діазоз'єднання може координуватися оборотно і піддаватися обмеженню швидкості екструзії азоту, щоб дати реактивний метал карбеноїд проміжного. Останній вступить в реакцію з відповідним уловлювальним агентом, присутнім в реакційній суміші.
Наприклад, хіральні дирходієєві комплекси каталізують внутрішньомолекулярну вставку С-Н α -діазо - β -кетоефіру, щоб дати проміжний продукт для загального синтезу морського секостероїда (-) -астрогоргіадіолу (Схема\(\PageIndex{3}\)). До 58% де спостерігається при помірному виході 38%, використовуючи Rh 2 (S -BitiSP) 2 в якості каталізатора. Реакція з використанням Rh 2 (S-PTPA) 2 забезпечувала чудовий вихід, але з меншою діастереоселективністю.
Встановлено, що орто-металізовані комплекси арилфосфіну дирходію (II) є ефективними каталізаторами для внутрішньомолекулярних C-H вставок деяких діазокетонів (схема\(\PageIndex{4}\)). Одним із прикладів є використання комплексу dirhodium 1 для реакції хлорозаміщеної системи, щоб дозволити собі циклофентанон в 74% ee і 87% вихід. Ця система добре працює з арілової частиною, що має групу виведення електронів.
Схема\(\PageIndex{5}\) ілюструє приклад стереоконтрольованого формування четвертинного стереоцентру за допомогою хірального Rh 2 (S-PTTL) 4 каталізованого процесу вставки карбеноїду С-Н.
Вищевказана каталітична система також ефективна для десимметризації арилозаміщених діазокетоефірів (Схема\(\PageIndex{6}\)). Ця реакція протікає за допомогою електрофільного ароматичного заміщення і були досягнуті номери оборотів до 98000.
Крім того, побудова цис-циклопентанонів з діазоефіру може бути досягнуто за допомогою ексклюзивної вставки (Схема\(\PageIndex{7}\)). Крім того, будівництво двозаміщеного цис-індану може бути виконано з 85% прибутковістю і 92% ee (схема\(\PageIndex{8}\)). Ці приклади ілюструють, що вибір умов реакції та каталізаторів перетворення карбеноїдів має вирішальне значення для селективності.
Як перший (Rh 2 (MEOX) 4 і Rh 2 (MEPY) 4), так і другий (Rh 2 (4S-MACIM) 4) генерації карбоксамідатних каталізаторів показують дуже хороший енантіоконтроль для реакції десимметризації циклогексилдіазоацетату (схема\(\PageIndex{9}\)). Що стосується діастереоселективності, останній дає найкращі результати 99:1, що приписується N-заміснику, який контролює орієнтацію карбеноїдів.
У разі циклогексілдіазоацетату, що має третинну систему, суміш очікуваного введення в метиленову групу та введення в метильну групу спостерігалася в присутності Rh 2 (4S-MACIM) 4 (Схема\(\PageIndex{10}\)). Циклопентанова система також забезпечує подібні результати з дещо меншим виходом і енантіоселективністю.
Побудова γ -лактону була продемонстрована шляхом внутрішньомолекулярної C-H введення діазоацетатів, які знаходять широке застосування в синтезі природних продуктів і фармацевтичних агентів. Наприклад, синтез (+) -ізодезоксиподофіллотоксину, (-) -ентеролактону, (S) - (+) -імперанену та (R) - (-) -баклофену було здійснено з утворенням лактону як ключовим етапом у присутності Rh 2 (4S/R-MPPIM) 4 (Схема\(\PageIndex{11}\)).
Реакції вставки карбеноїдів також були використані для посилення асиметричної індукції. Наприклад, послідовні внутрішньомолекулярні вставки С-Н були проведені на мезо-циклогексілдіазоацетаті (схема\(\PageIndex{12}\)). Формування суміші a і b 1:1 спостерігається за допомогою Rh 2 (4 S, S -BSPIM) 4 з виходом понад 90% і енантіоселективністю 99%.
Синтетичне застосування хімії вставки карбеноїду C-H, каталізованого дірходієм, було продемонстровано як ключовий крок для формування γ-лактаму, керованого сайтом, до синтезу (R) - (-) -баклофену, агоніста рецепторів GABAB та (R) - (-) -роліпраму (Схема\(\PageIndex{13}\)). Встановлено, що Rh 2 (S -BPTTL) є оптимальним каталізатором синтезу проміжного продукту для (R) - (-) -роліпраму з виходом 74% і 88% ee, тоді як Rh 2 (S -BPTTL) ефективний для синтезу проміжного продукту до (R) - (-) -баклофену з дохідністю 83% та 82% е.е.
Поки ми спостерігали внутрішньомолекулярні реакції вставки карбеноїду С-Н. Нещодавно були досліджені реакції вставки міжмолекулярного карбеноїду C-H. Схема 6 ілюструє реакцію N-Boc піперидину з метилфенілдіазоацетатом в присутності Rh 2 (S -BidOSP) 2 при температурі навколишнього середовища. Два діастереомери в співвідношенні 71:29 формується в загальному врожайності 73% і до 86% е. Рацемічний трео -метилфенідат в даний час продається препарат для лікування розладу гіперактивності уваги. Сім і вісім членів азоту гетероциклів дозволяють більш високу селективність. Використання карбоксамідату дирходію Rh 2 (5R-MEPY) 4 для цієї хімії показує покращену діастереоселективність, але з низьким виходом та енантіоселективністю.
