6.14: Проблеми з додатком

Last updated
Save as PDF

Page ID: 28252

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Вправа\(\PageIndex{1}\)

Дослідники Bristol-Myers-Squibb розробили новий антидепресант (з'єднання 2, нижче). Препарат зв'язується з рецепторами Glun2b, вимикаючи сигнал центральної нервової системи, який був пов'язаний з депресією. На жаль, проблеми з серцем з'явилися як побічний ефект ліки; препарат також зв'язується з рецепторами HerG, втручаючись в іонні канали калію, які важливі для роботи серця.

Вправа 6.14.1.

Команда розробила новий набір з'єднань (включаючи 5, 10, 11, вище. Адаптовано з дозволу Лоуренса Марчіна, Jayakumar Warrier, Srinivasan Тангірупатія, та ін., ACS Med. Хім. Летт. 2018, 9, 472−477. Авторські права 2018 Американське хімічне товариство. Використовується з дозволу.).

Вони хотіли, щоб переконатися, що нові сполуки все ще щільно вписуються в рецептор Glun2b, який становить близько 9-11 Ångstroms довго.

На з'єднанні 5, окружні зв'язки, які проходять приблизно паралельно довжині молекули (тобто вліво-праворуч; не обводьте будь-які, які більше вгору-вниз).
Підрахуйте їх кількість поспіль. Якщо кожен з них близько 1 Å довгий, оцініть довжину молекули.
Функціональні групи також важливі, оскільки вони контролюють взаємодію з рецептором. На з'єднанні 10 обведіть і назвіть чотири функціональні групи. Помістіть зірочку поруч з будь-якими функціональними групами, знайденими в обох сполуках 2 і 10.
Який ще фактор дослідники чітко дивляться між сполуками 5, 10, 11? Чому дослідники зацікавлені в цьому факторі?
Створіть відносини між сполуками 5, 10, 11.
Знайдіть три хіральні центри в з'єднанні 10. Намалюйте достатньо структури навколо кожного хірального центру, щоб було очевидно, який з них ви розглядаєте. Оцініть пріоритет замісників. Призначте конфігурацію (R або S) кожному центру.
Дослідники додали додаткове кільце в нові сполуки. Обведіть нове кільце в з'єднанні 10, яке не має еквівалента в з'єднанні 2.
Вони включили це кільце, тому що були зацікавлені в додаванні «конформаційної жорсткості». Щоб проілюструвати цю ідею, намалюйте проекцію Ньюмена, яка дивиться вниз
i) середній зв'язок бутану ii) будь-який зв'язок циклобутану

Поясніть, чому кільце вводить «конформаційну жорсткість» або «конформаційні обмеження».
Чому дослідники були зацікавлені в додаванні конформаційної жорсткості?
Тільки одне з кілець у з'єднанні 5 може приймати конформації стільця (інші плоскі). Намалюйте два можливих стільця. Оси стеричні штами в кожному конформері. Вкажіть, який конформер більш стабільний.

З'єднання 5 було найбільш перспективним кандидатом; вона вимагала найнижчої дози для Glun2b, але найвищої дози для зв'язування HerG.

Відповідь:

Вправа 6.14.1, відповідь a: #5 з обведеними горизонтальними зв'язками.

Відповідь б:

близько 9 Å

Відповідь c:

Вправа 6.14.1, відповідь c: #10 з позначеними усіма функціональними групами та структурою #2.

Відповідь d:

Стереохімія. Оскільки біологічні рецептори, як правило, білки, що містять унікальні та хіральні сайти зв'язування, вони сподіваються знайти стереоізомер, який відповідає рецептору Glun2b, але не рецептору HerG.

Відповідь:

Ці сполуки є діастереомерами один одного.

Відповідь f:

Вправа 6.14.1, відповідь f: Всі центри є R центрами. Діаграми показують пріоритетні напрямки кожного центру.

Відповідь g:

Вправа 6.14.1, відповідь г Ліворуч: циклопентановий амід #10 обводиться і маркується «нове кільце». Праворуч: скелетна структура #2.

Відповідь h:

Вправа 6.14.1, відповідь h: Ньюмена проекції бутану і циклобутану. Бутан може вільно обертатися, але циклобутан не може.

Кільце вводить конформаційну жорсткість, запобігаючи повному обертанню зв'язку; воно зав'язується назад з'єднанням з іншого боку кільця.

Відповідь на це:

Вони намагалися зменшити кількість можливих конформацій або форм, які з'єднання може прийняти. Таким чином, було б рідше зв'язуватися як у рецепторі Glun2b, так і в рецепторі HerG.

Відповідь j:

Замісники навколо гнучкого шестичленного кільця можуть прийняти ряд конформацій. Ми виберемо способи, які мінімізують додаткові стеричні взаємодії, щоб ми могли зосередитися на самих основних взаємодіях.

Зверніть увагу, що аміни зазвичай не мають фіксованої стереохімії; четвертий замінник на амінному азоті - це одинока пара, яка не займає фіксованого положення в просторі. На відміну від вуглецю, азот може легко перемикатися з однієї стереохімії на іншу.

Вправа 6.14.1, відповідь j. Верх: Азотовмісне кільце, де аналізується стерична перешкода, обведено синім кольором. Зліва внизу: фенольна група в екваторіальному положенні. Напис читає «2 х 6-атом = 2 х 1 = 2 ккал/моль». Справа внизу: фенольна група в осьовому положенні. Напис читає «2 х 7-атом + 1 х 6-атом = 2 (3) + 1 = 7 ккал/моль».

Той, що зліва, з більшою кількістю екваторіальних замісників і, отже, меншою кількістю стеричних взаємодій, є більш стабільним.

Вправа\(\PageIndex{2}\): Tramadol

Трамадол (нижче) - опіоїдний анальгетик. Застосовується для лікування хронічного болю. Його вводять у вигляді рацемічної суміші; кожна сполука націлена на інший больовий рецептор.

Скелетна будова трамадолу.

Намалюйте енантіомер і будь-який діастереомер (и) показаної молекули. Позначте конфігурації в хіральних центрах.
Якщо вихідна молекула входить до складу лікувальної суміші трамадолу, яке ще з'єднання також вводять?
Оригінальна сполука містить кільце, яке може приймати різні конформери стільця. Намалюйте обидва конформери та оцініть стеричний штам у кожному.
Який конформер є більш стабільним?
Найбільш стійкий конформер не обов'язково є медикаментозно активним. Як потрібно було б коригувати дозування, якби найменш стабільний конформер насправді був активною формою?

Відповідь:
Відповідь б:: Оригінал і його енантіомер; перші два вище, зліва.
Відповідь c:
Відповідь d:: Той, що зліва, з обома групами екваторіальним і менш стеричним штамом, є більш стійким.
Відповідь:: Якщо той, що зліва активний, можна використовувати меншу дозу, оскільки вона буде проводити більше часу в активній формі і зможе зв'язати більше рецепторів. Якщо менш стабільною, праворуч, є активна форма, потрібна буде більш висока доза, оскільки лише мала частка молекул буде готова зв'язати рецептор в будь-який момент часу.