6.3: Оцінка дози-відповідь

Last updated
Save as PDF

Page ID: 24790

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Оцінка дози-відповідь

Етап оцінки доза-відповідь процесу оцінки ризику кількісно визначає небезпеки, які були виявлені на попередньому етапі. Він визначає взаємозв'язок між дозою та частотою ефектів у людини. Зазвичай потрібні дві основні екстраполяції:

Від високих експериментальних доз до низьких екологічних доз.
Від доз тварин до людських доз.

Процедури, що використовуються для екстраполяції від високих до низьких доз, відрізняються для оцінки канцерогенних ефектів і неканцерогенних ефектів:

Канцерогенні ефекти загалом не вважаються пороговими, і математичні моделі, як правило, використовуються для оцінки канцерогенного ризику при дуже низьких рівнях дози.
Вважається, що неканцерогенні ефекти (наприклад, нейротоксичність) мають порогові значення дози, нижче яких ефект не відбувається. Найнижча доза з ефектом в дослідженнях на тварині або на людях ділиться за факторами міцності, щоб забезпечити запас міцності.

Малюнок\(\PageIndex{1}\). Оцінка доза-відповіді - крок у процесі оцінки ризиків
(Джерело зображення: ORAU, ©)

Оцінка ризику канцерогену (раку)

Оцінка ризику раку включає два етапи:

Провести якісну оцінку всіх епідеміологічних досліджень, даних біоаналізу тварин та біологічної активності (наприклад, мутагенності). Речовина класифікується за своїм канцерогенним ризиком для людини виходячи з ваги доказів. Якщо доказів достатньо, речовина може бути класифікована як певний, ймовірний або можливий канцероген людини.
Кількісно визначити ризик для тих речовин, що класифікуються як певні або ймовірні канцерогени людини. Математичні моделі використовуються для екстраполяції від високих експериментальних доз до нижчих екологічних доз.

Дві первинні схеми класифікації раку - це Агентства з охорони навколишнього середовища (EPA) та Міжнародного агентства з досліджень раку (IARC). Системи класифікації EPA та IARC досить схожі.

1. Якісна оцінка ризику раку

Процедури оцінки раку EPA були використані кількома федеральними та державними установами. Агентство з реєстру токсичних речовин та захворювань (ATSDR) спирається на оцінки канцерогенів EPA. Речовина призначається одному з п'яти дескрипторів, показаних нижче в табл\(\PageIndex{1}\).


Дескриптор	Визначення
Канцерогенний для людини	Вагомі докази канцерогенності людини
Ймовірно, бути канцерогенним для людини	Докази є достатніми для демонстрації канцерогенного потенціалу для людини, але не досягають ваги доказів для дескриптора «Канцерогенний для людей».
Сугестивні докази канцерогенного потенціалу	Вага доказів свідчить про канцерогенність; стурбованість потенційними канцерогенними ефектами у людини підвищується, але дані оцінюються недостатніми для більш сильного висновку.
Недостатня інформація для оцінки канцерогенного потенціалу	Наявні дані оцінюються недостатніми для застосування одного з інших дескрипторів. Додаткові дослідження, як правило, очікуються, дадуть подальшу інформацію.
Не може бути канцерогенним для людей	Наявні дані вважаються надійними для прийняття рішення про відсутність підстав для того, щоб речовина вважалася канцерогеном людини.

Таблиця\(\PageIndex{1}\). Дескриптори небезпеки з Керівних принципів EPA щодо оцінки ризику канцерогенів (березень 2005)

Дані про рак для людей

Основою для достатніх людських доказів є епідеміологічне дослідження, яке наочно демонструє причинно-наслідковий зв'язок між впливом речовини та раком у людини.

Дані визначаються обмеженими доказами у людей, якщо є альтернативні пояснення спостережуваного ефекту.

Дані вважаються недостатніми доказами у людей, якщо не існує задовільних епідеміологічних досліджень.

Дані про рак для тварин

Збільшення раку у більш ніж одного виду або штаму лабораторних тварин або в більш ніж одному експерименті вважається достатнім доказом у тварин. Дані одного експерименту також можна вважати достатніми тваринними доказами, якщо існує висока частота або незвичайний тип індукованої пухлини. Зазвичай, однак, канцерогенна реакція лише у одного виду, штаму або дослідження розглядається як лише обмежені докази у тварин.

2. Кількісна оцінка ризику раку

Коли агент класифікується як людський або ймовірний канцероген людини, він потім піддається кількісній оцінці ризику. Для тих, хто позначений як Можливий канцероген людини, оцінювач ризику може визначити в кожному конкретному випадку, чи виправдана кількісна оцінка ризику.

Ключовим параметром оцінки ризику, отриманим з оцінки ризику канцерогену EPA, є фактор схилу раку. Це значення токсичності, яке кількісно визначає взаємозв'язок між дозою та реакцією. Фактор схилу раку - це правдоподібна оцінка верхньої межі ймовірності того, що людина розвине рак, якщо піддається впливу хімічної речовини протягом життя 70 років. Фактор схилу раку виражається у вигляді мг/кг/добу.

Лінеаризована багатоступінчаста модель (LMS)

Математичні моделі використовуються для екстраполяції з біоаналізу тварин або епідеміологічних даних для прогнозування ризику низьких доз. Більшість припускають лінійність з нульовою пороговою дозою.

Малюнок\(\PageIndex{2}\). Лінеаризована багатоступінчаста модель використовується для екстраполяції ризику раку з кривої доза-відповідь з використанням фактора схилу раку
(Джерело зображення: NLM)

EPA використовує лінеаризовану багатоступінчасту модель (LMS), проілюстровану на малюнку 2, для проведення оцінок ризику раку. Він дає фактор схилу раку, відомий як q1* (вимовляється «Q1-зірка»), який може бути використаний для прогнозування ризику раку в певній дозі. Він передбачає лінійну екстраполяцію з нульовим порогом дози від верхнього рівня довіри найнижчої дози, яка спричинила рак у тесті на тварині або в дослідженні епідеміології людини.

Інші моделі

Інші моделі, які були використані для оцінки раку, включають:

Модель одного удару, яка передбачає, що існує одна стадія раку і що одна молекулярна подія індукує клітинну трансформацію. Це дуже консервативна модель.
Багатофункціональна модель, яка передбачає, що перед тим, як клітина може бути перетворена, потрібно кілька взаємодій. Це одна з найменш консервативних моделей.
Probit модель, яка передбачає лог нормального розподілу (Probit) для допусків оголених популяцій. Ця модель іноді використовується, але, як правило, вважається неприйнятною для оцінки ризику раку.
Фізіологічно обґрунтовані фармакокінетичні (ПБПК) Моделі, які включають фармакокінетичні та механістичні дані в процес екстраполяції. Ця модель вимагає великих даних і набуває широкого поширення.

Застосування моделей для оцінки хімічних концентрацій у питній воді

Виявлено, що хімічний хлордан спричиняє довічний ризик смерті від раку у мільйона людей. Різні моделі оцінки ризику раку різняться в своїх оцінках концентрації питної води для хлордану, як показано в таблиці\(\PageIndex{2}\):


Модель	Концентрація (мкг/л)
Пробіт	50
Мульти-хіт	2
Лінеаризовані багатоступінчасті	0,07
Один-хіт	0,03

Таблиця\(\PageIndex{2}\). Оцінки концентрацій хлордану питної води за різними моделями оцінки раку

Моделі PBPK є відносно новими і використовуються при наявності біологічних даних. Вони кількісно оцінюють поглинання чужорідної речовини, його розподіл, обмін речовин, тканинні відсіки та елімінацію. Деякі відділення зберігають хімічну речовину (наприклад, кісткову та жирову тканину), тоді як інші біотрансформують або усувають її (наприклад, печінку або нирки). Всі ці біологічні параметри використовуються для виведення цільової дози та порівнянних доз людини.

Оцінка неканцерогенних ризиків

Історично склалося так, що процедура прийнятного добового споживання (ADI) використовувалася для розрахунку допустимих рівнів хронічного впливу для людини на основі неканцерогенних ефектів. ADI - це кількість хімічної речовини, якій людина може піддаватися кожен день протягом тривалого часу (як правило, все життя), не зазнаючи шкідливих впливів. Він визначається шляхом застосування факторів безпеки (для обліку невизначеності в даних) до найвищої дози в дослідженнях на людях або тварині, яка, як було показано, не викликає токсичності (NOAEL).

EPA дещо змінила підхід ADI та обчислює еталонну дозу (RfD) як прийнятний рівень безпеки для хронічних неканцерогенних ефектів та ефектів розвитку. Аналогічно, ATSDR обчислює мінімальні рівні ризику (MRL) для неракових кінцевих точок.

Критичний токсичний ефект, який використовується при розрахунку ADI, RfD або MRL, є серйозним несприятливим ефектом, який виникає при найнижчому рівні експозиції. Вона може варіюватися від летальності до незначних токсичних ефектів. Передбачається, що люди настільки ж чутливі, як і види тварин, якщо докази не вказують на інше.

Оцінка хронічних впливів

При визначенні ADI, RFD або MRL NOAEL ділиться на коефіцієнти міцності (фактори невизначеності), щоб забезпечити запас міцності для допустимого впливу на людину.

Коли NOAEL недоступний, LOAEL може бути використаний для обчислення RfD.

Додатковий коефіцієнт міцності включається, якщо використовується LOAEL. Модифікуючий фактор 0,1—10 дозволяє оцінювачам ризику використовувати наукове судження при оновленні або зниженні загального коефіцієнта невизначеності на основі надійності та якості даних. Наприклад, якщо особливо гарне дослідження є основою для оцінки ризику, може бути використаний модифікуючий фактор <1. Якщо використовується погане дослідження, коефіцієнт >1 може бути включений для компенсації невизначеності, пов'язаної з якістю дослідження.

Малюнок\(\PageIndex{3}\). Крива доза-відповідь на неканцерогенні ефекти
(Джерело зображення: NLM)

На малюнку 3 вище показана крива доза-відповідь на неканцерогенні ефекти, яка також ідентифікує NOAEL та LOAEL. Будь-який токсичний ефект може бути використаний для NOAEL/LOAEL до тих пір, поки він є найбільш чутливим токсичним ефектом і вважається ймовірним у людей.

Фактори невизначеності або коефіцієнти безпеки, що використовуються для отримання ADI або RfD, наведені в табл\(\PageIndex{3}\).


Ситуація	Невизначеність/коефіцієнт безпеки
мінливість людини	10х
Екстраполяція від тварин до людини	10х
Використання менше, ніж хронічні дані	10х
Використання LOAEL замість NOAEL	10х
Модифікуючий фактор	0,1-10х

Таблиця\(\PageIndex{3}\). Невизначеність/фактори безпеки, що використовуються для отримання прийнятного добового споживання (ADI) або еталонної дози (RfD)

Модифікуючий фактор використовується тільки при отриманні еталонних доз EPA. Кількість факторів, включених до розрахунку ADI або RfD, залежить від дослідження, яке використовується для надання відповідного NOAEL або LOAEL.

Загальна формула для виведення RfD така:

Чим більш невизначеними або ненадійними стають дані, тим вищий коефіцієнт загальної невизначеності, який застосовується. Приклад розрахунку RfD наведено нижче. У чисельнику було використано субхронічне дослідження на тварині з LOAEL 50 мг/кг/сут. Фактори невизначеності, що використовуються в знаменнику: 10 для мінливості людини, 10 для дослідження на тварині, 10 для меншого, ніж хронічне опромінення, і 10 для використання LOAEL замість NOAEL.

На додаток до хронічних ефектів, RFD також можуть бути отримані для інших довгострокових токсичних ефектів, включаючи токсичність розвитку.

Традиційно метод NOAEL використовувався для визначення точки відправлення (POD) за даними токсикології тварин для використання в оцінках ризику. Однак цей підхід має такі обмеження, як сувора залежність від вибору дози, інтервалу доз та розміру вибірки дослідження, з якого був виявлений критичний ефект. Крім того, використання NOAEL не враховує форму кривої доза-відповідь та іншу пов'язану інформацію.

Метод еталонної дози

Метод еталонної дози (BMD), вперше запропонований в якості альтернативи в 1980-х роках, вирішує багато обмежень методу NOAEL. Він менш залежить від підбору дози і інтервалу і враховує форму кривої доза-реакція (рис. 4). Крім того, оцінка нижньої межі довіри нижньої межі BMD 95% (BMDL) призводить до POD, який належним чином враховує якість дослідження (тобто розмір вибірки). Завдяки наявності зручних програмних програм BMD, включаючи програмне забезпечення EPA Benchmark Dose Software (BMDS), BMD став методом вибору для багатьох організацій охорони здоров'я у всьому світі.

Малюнок\(\PageIndex{4}\). Екстрапольовані значення за допомогою методу еталонної дози відображають форму кривої доза-відповідь
(Джерело зображення: EPA)

Оцінка неракових токсичних ефектів

Хоча Агентство з токсичних речовин і реєстру захворювань (ATSDR) не проводить оцінки ризику раку, він отримує мінімальні рівні ризику (MRL) для неракової токсичності наслідки (наприклад, вроджені вади або пошкодження печінки). MRL визначається як оцінка щоденного впливу людини на речовину, яка, ймовірно, буде без помітного ризику несприятливих наслідків протягом певної тривалості впливу. Для інгаляційних або пероральних шляхів MRL виводять для гострої (14 днів або менше), проміжних (15—364 днів) та хронічної (365 днів і більше) тривалості впливу.

Метод, який використовується для отримання MRL, є модифікацією методології RfD EPA. Первинна модифікація полягає в тому, що фактори невизначеності 10 можуть бути нижчими, або 1, або 3, на основі наукового судження. Ці фактори невизначеності застосовуються для мінливості людини, міжвидової мінливості (екстраполяції від тварин до людини) та використання LOAEL замість NOAEL. Як і у випадку з RFD, добуток факторів невизначеності, помножених разом, ділиться на NOAEL або LOAEL для отримання MRL.

Оцінка гострих або короткострокових впливів

Оцінки ризику також проводяться для визначення допустимих рівнів впливу при гострому або короткочасному впливі хімічних речовин. Рекомендації щодо здоров'я (HaS) визначаються для хімічних речовин у питній воді. HA - це допустимі показники впливу людини протягом 1 дня, 10 днів, більш тривалих і тривалості життя. Метод, який використовується для обчислення HA, аналогічний методу для RFD з використанням коефіцієнтів невизначеності. Розробляються дані досліджень токсичності з тривалістю довжини, відповідною ГК.

Оцінка професійного впливу

Для професійного впливу допустимі рівні впливу (PELS), порогові граничні значення (TLV) та Національний інститут безпеки та гігієни праці (NIOSH) Рекомендовані рівні впливу (REL) розвинений. Вони являють собою рівні дози, які не спричинятимуть несприятливих наслідків для здоров'я від повторних щоденних впливів на робочому місці. Метод, який використовується для отримання, концептуально однаковий. Коефіцієнти безпеки використовуються для отримання PELS, TLV та REL.

Перетворення доз тварин на еквіваленти доз людини

Дози тварин повинні бути перетворені в еквіваленти дози людини. Еквівалент дози людини заснований на припущенні, що різні види однаково чутливі до впливу речовини на одиницю маси тіла або площі поверхні тіла.

Історично FDA використовувало співвідношення ваги тіла людини до тварин для обчислення еквівалента дози людини. EPA використовувало співвідношення площ поверхні людини до тварин для обчислення еквівалента дози людини. Деякі сучасні підходи включають множення дози тварини на співвідношення маси тіла людини до тварини, піднятого до 2/3 або 3/4 потужності (для перетворення з маси тіла на площу поверхні). Токсикологи та оцінювачі ризику повинні перевірити, щоб переконатися, що підхід, який вони використовують, є тим, що санкціонований або рекомендований регулюючим органом найбільш актуальним для їх зусиль.