18.4: Хімічні речовини проти раку
- Page ID
- 20665
- Перерахуйте різні види онкологічних препаратів і механізм їх дії.
Хіміотерапія - це тип лікування раку, який використовує один або кілька протиракових препаратів (хіміотерапевтичних засобів) як частину стандартизованої схеми хіміотерапії. Хіміотерапія може проводитися з лікувальною метою (яка майже завжди включає комбінації препаратів), або може бути спрямована на продовження життя або зменшення симптомів (паліативна хіміотерапія). Хіміотерапія є однією з основних категорій медичної дисципліни, спеціально присвяченої фармакотерапії раку, яка називається медичною онкологією.
При боротьбі з раком вся популяція пухлинних клітин повинна бути викорінена, щоб отримати бажані результати. Поняття «total cell-kill» відноситься до хіміотерапії так само, як і до інших засобів лікування: тотальне висічення пухлини необхідно для хірургічної допомоги, а для лікування променевою терапією потрібно повне знищення всіх ракових клітин.
Доступні протипухлинні препарати мають чіткі механізми дії, які можуть відрізнятися за своїм впливом на різні типи нормальних та ракових клітин. Одне «ліки» від раку виявилося невловимим, оскільки існує не один тип раку, а цілих 100 різних видів раку. Крім того, дуже мало очевидних біохімічних відмінностей між раковими клітинами і нормальними клітинами. З цієї причини ефективність багатьох протипухлинних препаратів обмежується їх токсичністю до нормальних швидко зростаючих клітин в області кишечника і кісткового мозку. Остаточна проблема полягає в тому, що ракові клітини, які спочатку пригнічуються конкретним препаратом, можуть розвинути стійкість до цього препарату. З цієї причини хіміотерапія раку може полягати у використанні декількох препаратів у комбінації протягом різного періоду часу.
Вступ
Хіміотерапевтичні препарати, іноді побоюються через занепокоєння пацієнта токсичними ефектами. Їх роль полягає в тому, щоб уповільнити і, сподіваюся, зупинити зростання і поширення раку. Існує три цілі, пов'язані із застосуванням найбільш часто використовуваних протипухлинних засобів.
- Пошкоджують ДНК уражених ракових клітин.
- Пригнічують синтез нових ниток ДНК, щоб зупинити реплікацію клітини, оскільки реплікація клітини - це те, що дозволяє пухлині рости.
- Зупинка мітозу або власне розщеплення вихідної клітини на дві нові клітини. Зупинка мітозу зупиняє поділ клітин (реплікацію) раку і в кінцевому підсумку може зупинити прогресування раку.
На жаль, більшість препаратів в даний час на ринку не є специфічними, що призводить до багатьох поширених побічних ефектів, пов'язаних з хіміотерапією раку. Оскільки загальний підхід всіх хіміотерапії полягає в зменшенні швидкості росту (поділу клітин) ракових клітин, побічні ефекти спостерігаються в тілесних системах, які, природно, мають швидкий оборот клітин, включаючи шкіру, волосся, шлунково-кишкового тракту та кісткового мозку. Ці здорові, нормальні клітини також пошкоджуються програмою хіміотерапії.
Категорії хіміотерапевтичних препаратів
Загалом, хіміотерапевтичні засоби можна розділити на три основні категорії, виходячи з механізму їх дії, як показано в таблиці нижче.
| Категорія | Конкретний спосіб дії | Приклади |
|---|---|---|
|
Зупиніть синтез попередніх будівельних блоків молекули ДНК «Антиметаболіти» |
Працюють ці кошти в цілому ряді різних способів. Будівельні блоки ДНК - це фолієва кислота, гетероциклічні основи та нуклеотиди, які виробляються природним шляхом всередині клітин. Всі ці агенти працюють, щоб блокувати певний етап утворення нуклеотидів або дезоксирибонуклеотидів (необхідних для виготовлення ДНК). При блокуванні цих кроків нуклеотиди, які єбудівельними блоками ДНК і РНК, синтезувати неможливо. Таким чином, клітини не можуть реплікуватися, оскільки вони не можуть зробити ДНК без нуклеотидів. | 1) метотрексат (Абітрексат®), 2) фторурацил (Адруцил®), 3) гідроксисечовина (Гідреа®), 4) меркаптопурин (Пуринетол®) і 5) тіогуанін. |
|
Безпосередньо пошкодити ДНК в ядрі клітини «Алкілуючі агенти, антибіотики, інгібітори топоізомерази та інтеркалятори». |
Ці агенти хімічно пошкоджують ДНК і РНК. Вони порушують реплікацію ДНК і або повністю припиняють реплікацію, або викликають виготовлення дурниці ДНК або РНК (тобто нова ДНК або РНК не кодують нічого корисного). | 5) цисплатин (Платинол®) і 7) антибіотики - даунорубіцин (Церубидин®), доксорубіцин (Адріаміцин®), і етопозид (ВепеСид®). |
|
Вплив на синтез або розпад мітотичних веретена «Мітотичні руйнівники» |
Мітотичні шпинделі служать молекулярними залізницями з «Північним і Південним полюсами» в клітині, коли клітина починає ділитися на дві нові клітини. Ці шпинделі дуже важливі, оскільки вони допомагають розділити щойно скопійовану ДНК таким чином, що копія надходить до кожної з двох нових клітин під час поділу клітин. Ці препарати порушують утворення цих веретена і тому переривають поділ клітин. | 8) мітотичні руйнівники включають: Вінбластин (Велбан®), Вінкристин (Онковін®) та Пацитаксел (Taxol®). |
метотрексат
Метотрексат пригнічує редуктазу фолієвої кислоти, яка відповідає за перетворення фолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту. На двох стадіях біосинтезу пуринів (аденіну і гуаніну) і на одному етапі синтезу піримідинів (тиміну, цитозину і урацилу) відбуваються одновуглецеві реакції перенесення, які вимагають специфічних коферментів, синтезованих в клітці з тетрагідрофолієвої кислоти.
Сама тетрагідрофолієва кислота синтезується в клітці з фолієвої кислоти за допомогою ферменту - редуктази фолієвої кислоти. Метотрексат дуже схожий на фолієву кислоту до ферменту, тому він зв'язується з ним, думаючи, що це фолієва кислота. Насправді метотрексат настільки добре виглядає з ферментом, що зв'язується з ним досить сильно і пригнічує фермент. Таким чином, синтез ДНК не може тривати, оскільки коферменти, необхідні для реакцій перенесення одного вуглецю, не виробляються з тетрагідрофолієвої кислоти, оскільки немає тетрагідрофолієвої кислоти. Знову ж таки, без ДНК, ніякого поділу клітин.
5-фторурацил
5-Фторурацил (5-ФУ; Адруцил®, Фторурацил, Ефудекс®, Фтороплекс®) є ефективним антиметаболітом піримідину. Фторурацил синтезується в нуклеотид, 5-фтор-2-деоксіурідин. Цей продукт діє як антиметаболіт, пригнічуючи синтез 2-дезокситимідину, оскільки вуглецево-фторний зв'язок надзвичайно стабільна і перешкоджає додаванню метильної групи в 5-положенні. Нездатність синтезувати нуклеотид тимідину призводить до незначного вироблення ДНК або його відсутності. До двох інших подібних препаратів належать: гемцитабін (Gemzar®) і арабинозилцитозин (AraC). Всі вони працюють за допомогою подібних механізмів.
Гідроксисечовина
Гідроксисечовина блокує фермент, який перетворює нуклеотид цитозину в похідне дезокси. Крім того, синтез ДНК додатково пригнічується, оскільки гідроксисечовина блокує включення нуклеотиду тимідину в ланцюг ДНК.
Меркаптопурин
Меркаптопурин, хімічний аналог пуринового аденіну, пригнічує біосинтез нуклеотидів аденіну, діючи як антиметаболіт. В організмі 6-МП перетворюється на відповідний рибонуклеотид. 6-МП рибонуклеотид є потужним інгібітором перетворення сполуки, званої інозиновою кислотою, в аденін Без аденіну ДНК не може бути синтезована. 6-МП також працює шляхом включення в нуклеїнові кислоти як тіогуанозин, надаючи отримані нуклеїнові кислоти (ДНК, РНК) не в змозі направити належний синтез білка.
Тіогуанін
Тіогуанін є антиметаболітом в синтезі гуанін-нуклеотидів.
Алкілуючі агенти
Алкілуючі агенти включають реакції з гуаніном в ДНК. Ці препарати додають метилові або інші алкільні групи на молекули там, де вони не належать. Це, в свою чергу, гальмує їх правильне використання шляхом сполучення баз і спричиняє неправильне кодування ДНК.
Існує шість груп алкілуючих агентів: азотні гірчиці; етиленіми; алкілсульфонати; триазини; піперазини; і нітросузи. Циклоспорамід є класичним прикладом ролі метаболізму господаря в активації алкілуючого агента і є одним або найбільш широко використовуваними агентами цього класу. Було сподіватися, що ракові клітини можуть володіти ферментами, здатними здійснити розщеплення, що призведе до селективного виробництва амінованої азотної гірчиці в злоякісних клітині. Порівняйте верхню і нижню структури на графіці зліва.
Інгібітори топоізомерази
Інгібітори топоізомерази - це препарати, що впливають на активність двох ферментів: топоізомерази I і топоізомерази II. Інгібування топоізомерази I або II перешкоджає як реплікації, так і транскрипції.
Два інгібітори топоізомерази I, іринотекан і топотекан, напівсинтетично отримані з камптотецину, який отримують з китайського декоративного дерева Camptotheca acuminata. Препарати, які націлені на топоізомеразу II, можна розділити на дві групи. Інгібітори топоізомерази II включають етопозид, доксорубіцин, мітоксантрон, теніпозид, новобіоцин, мербарон та акларубіцин.
Антибіотики
Ряд антибіотиків, таких як антрациклін, дактиноміцин, блеоміцин, адріаміцин, мітраміцин, зв'язуються з ДНК і інактивують її. Таким чином запобігається синтез РНК. Загальні властивості цих препаратів включають: взаємодію з ДНК різними способами, включаючи інтеркаляцію (здавлювання між парами основи), обрив ланцюга ДНК і інгібування ферментом топоізомеразою II. Більшість цих сполук були виділені з природних джерел і антибіотиків. Однак вони не мають специфічності антимікробних антибіотиків і, таким чином, виробляють значну токсичність.
Антрациклін є одними з найважливіших протипухлинних препаратів, доступних. Доксорубіцин широко використовується для лікування декількох солідних пухлин, тоді як даунорубіцин і ідарубіцин використовуються виключно для лікування лейкемії. Ці агенти мають ряд важливих ефектів, включаючи: інтеркаляцію (стискання між парами основи) з ДНК, що впливає на багато функцій ДНК, включаючи синтез ДНК та РНК. Поломка ланцюга ДНК може відбуватися і шляхом інгібування ферменту топоізомерази II.
Дактиноміцин (актиноміцин D)
При низьких концентраціях дактиноміцин пригнічує ДНК спрямований синтез РНК, а при більш високих концентраціях синтез ДНК також інгібується. Уражаються всі типи РНК, але більш чутлива рибосомальна РНК. Дактиноміцин зв'язується з подвійною багатонитковою ДНК, дозволяючи ініціювати ланцюг РНК, але блокуючи подовження ланцюга. Зв'язування з ДНК залежить від наявності гуаніна.
Інтеркаляційні агенти
Інтеркалірующіе агенти клиниться між основами уздовж ДНК. Інтеркальовані молекули препарату впливають на структуру ДНК, перешкоджаючи нормальному функціонуванню полімерази та інших білків, що зв'язують ДНК. Результатом є запобігання синтезу ДНК, пригнічення транскрипції і індукція мутацій. Приклади включають: Карбоплатин і Цисплатин.
Мітотичні руйнівники
Рослинні алкалоїди, такі як вінкристин, запобігають поділу клітин, або мітозу. Існує кілька фаз мітозу, однією з яких є метафаза. Під час метафази клітина витягує дубльовані хромосоми ДНК в обидві сторони батьківської клітини в структурах, званих «веретенами». Ці шпинделі гарантують, що кожна нова клітина отримує повний набір ДНК. Шпинделі - це мікротрубчасті волокна, утворені за допомогою білка «тубулін». Вінкристин зв'язується з тубуліном, тим самим перешкоджаючи утворенню веретена і поділу клітин.
Таксол
Паклітаксел (таксол) вперше виділили з кори тихоокеанського тиса (Taxus brevifolia). Доцетаксел є більш потужним аналогом, який виробляється напівсинтетичним способом. На відміну від інших антагоністів мікротрубочок, таксол порушує рівновагу між вільним тубуліном і мікротрубочками, зміщуючи його в бік складання, а не розбирання. В результаті лікування таксолом викликає як стабілізацію мікротрубочок, так і утворення аномальних пучків мікротрубочок. Чистим ефектом все ж є порушення мітозу.
комбінована хіміотерапія
У 1965 році стався великий прорив в терапії раку. Джеймс Холланд, Еміль Фрейрейх та Еміль Фрей висунули гіпотезу, що хіміотерапія раку повинна слідувати стратегії антибіотикотерапії туберкульозу комбінаціями препаратів, кожен з яких має різний механізм дії. Ракові клітини можуть, можливо, мутувати, щоб стати стійкими до одного агента, але при одночасному застосуванні різних препаратів пухлині було б важче розвинути стійкість до комбінації. Голландія, Фрейрейх та Фрей одночасно вводять метотрексат (антифолат), вінкристин (алкалоїд Вінка), 6-меркаптопурин (6-МП) та преднізон - разом називають режимом POMP - і індуковані тривалі ремісії у дітей з гострим лімфобластним лейкозом (ALL). З поступовим вдосконаленням оригінальних схем, використовуючи рандомізовані клінічні дослідження дитячої дослідницької лікарні Святого Юда, Медичної науково-дослідної ради у Великобританії (протоколи UKALL) та німецької групи клінічних випробувань Берлін-Франкфурта-Мюнстера (протоколи ALL-BFM), ВСЕ у дітей стало значною мірою виліковним захворювання.
Цей підхід був поширився на лімфоми в 1963 році Вінсент Т. ДеВіта та Джордж Канеллос в NCI, які в кінцевому підсумку довели в кінці 1960-х, що азотна гірчиця, вінкристин, прокарбазин і преднізон - відомий як режим MOPP - можуть вилікувати пацієнтів з лімфомою Ходжкіна та неходжкінської.
В даний час майже всі успішні схеми хіміотерапії раку використовують цю парадигму декількох препаратів, що даються одночасно, називається комбінованою хіміотерапією або поліхіміотерапією.
| Тип раку | Наркотики | акронім |
|---|---|---|
| Рак молочної залози | Циклофосфамід, метотрексат, 5-фторурацил, вінорелбін | CMF |
| Доксорубіцин, циклофосфамід | ЗМІННОГО СТРУМУ | |
| лімфома Ходжкіна | Доцетаксел, доксорубіцин, циклофосфамід | TAC |
| Доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин | АБВД | |
| Мустин, вінкристин, прокарбазин, преднізолон | МОПП | |
| Неходжкінська лімфома | Циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон | РУБАТИ |
| Пухлина статевих клітин | Блеоміцин, етопозид, цисплатин | ГУДОК |
| Рак шлунка | Епірубіцин, цисплатин, 5-фторурацил | ECF |
| Епірубіцин, цисплатин, капецитабін | ЕКХ | |
| Рак сечового міхура | Метотрексат, вінкристин, доксорубіцин, цисплатин | MVAC |
| Рак легенів | Циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, вінорелбін | КАВ |
| Колоректальний рак | 5-фторурацил, фолінова кислота, оксаліплатин | ФОЛФОКС |
Резюме
- Хіміотерапія - це тип лікування раку, який використовує один або кілька протиракових препаратів (хіміотерапевтичних засобів) як частину стандартизованої схеми хіміотерапії.
- Хімічні препарати можна класифікувати на три основні категорії, виходячи з механізму їх дії, а саме:
- Зупиніть синтез будівельних блоків молекули до ДНК
- Безпосередньо пошкодити ДНК в ядрі клітини
- Вплив на синтез або розпад мітотичних веретена.
- В даний час майже всі успішні схеми хіміотерапії раку використовують цю парадигму декількох препаратів, що даються одночасно, називається комбінованою хіміотерапією або поліхіміотерапією.