2.5: Дія нейромедіатора - рецептори G-білка
- Page ID
- 72263
G-білково-зв'язані рецептори (GPCR), також звані метаботропними рецепторами, - це мембранно-зв'язані білки, які активують G-білки після зв'язування нейромедіаторів. Як і іонотропні рецептори, метаботропні рецептори в основному розташовані уздовж дендритів або тіла клітини, але вони можуть бути присутніми в будь-якому місці вздовж нейрона, якщо є синапс. Метаботропні рецептори також важливі для отримання інформації, що надходить від інших нейронів. GPCR мають більш повільні ефекти, ніж іонотропні рецептори, але вони можуть мати тривалі ефекти, на відміну від короткої дії постсинаптичного потенціалу.
G-протеїни
G-протеїни - це ферменти з трьома субодиницями: альфа, бета і гамма. У стані спокою комплексу G-білків альфа-субодиниця пов'язана з молекулою ВВП. Існує кілька типів альфа-субодиниць, і кожна ініціює різні клітинні каскади в нейроні.
G-білок зв'язані рецептори
Коли нейромедіатор зв'язується з GPCR, рецептор здатний взаємодіяти з інактивованим комплексом G-білка. Комплекс, який зв'язується, специфічний для рецептора; різні метаботропні рецептори для одного і того ж нейромедіатора можуть мати різну дію в клітці, завдяки якій G-білок зв'язується. Після з'єднання з рецептором молекула ВВП обмінюється на молекулу GTP, і G-білок стає активованим.
Анімація 12.1. Зв'язування нейромедіатора з рецептором, пов'язаним з G-білком, змушує інактивований комплекс G-білка взаємодіяти з рецептором. Потім молекула ВВП обмінюється на молекулу GTP, яка активує комплекс G-білка. «Зв'язування G-білків» Кейсі Хенлі ліцензовано на умовах Ліцензії Creative Commons Із Зазначенням Авторства Некомерційна Частка На Тих Самих Умовах (CC BY-NC-SA) 4.0 Міжнародна. Перегляд статичного зображення анімації.
Після активації комплекс G-білка розділиться на субодиницю альфа-GTP і бета-гамма-субодиницю. Обидва компоненти можуть змінювати функцію ефекторних білків в клітині. Ефекторні функції білка можуть варіюватися від зміни проникності іонів через мембрану шляхом відкриття іонних каналів до ініціювання других каскадів месенджера. Другі каскади месенджера можуть мати довгострокові, широко поширені та різноманітні клітинні ефекти, включаючи активацію клітинних ферментів або зміну транскрипції генів.
Анімація 12.2. Після активації комплекс G-білка розділиться на субодиницю альфа-GTP і бета-гамма-субодиницю. Ці субодиниці можуть стимулювати або пригнічувати ефекторні білки всередині клітини. «Ефекти G-білка» Кейсі Хенлі ліцензовано на умовах Ліцензії Creative Commons Із Зазначенням Авторства Некомерційна Поширення На Тих Самих Умовах (CC BY-NC-SA) 4.0 Перегляд статичного зображення анімації.
Клітинні ефекти G-білків
Відкриті іонні канали - бета-гамма-субодиниця
У певних ситуаціях активована бета-гамма-субодиниця може відкривати або закривати іонні канали і змінювати проникність мембрани. Мускаринові ацетилхолінові рецептори в серці використовують цей шлях. Коли ацетилхолін зв'язується з мускариновим рецептором у волокні серцевого м'яза, активована бета-гамма-субодиниця відкриває тип калієвого каналу під назвою G-білково-зв'язаний внутрішньо-випрямляючий калієвий (GIRK) канал, гіперполяризуючи клітину. Цей інгібуючий ефект пояснює, чому ацетилхолін або агоніст, як атропін, уповільнюють серцевий ритм.
Анімація 12.3. Деякі GPCR, як мускаринові ацетилхолінові рецептори в серці, змінюють проникність клітин, відкриваючи іонні канали. Активована бета-гамма-субодиниця мускаринового рецептора відкриває GIRK калієві канали і дозволяє відтік калію. «Бета-гамма-іонні канали» Кейсі Хенлі ліцензовано на умовах Ліцензії Creative Commons Зазначення Авторства Некомерційна Частка На Тих Самих Умовах (CC BY-NC-SA) 4.0 Міжнародна. Перегляд статичного зображення анімації.
Другий месенджер каскади
На додаток до прямих ефектів, таких як активована бета-гамма-субодиниця, що відкриває іонні канали, G-білки можуть мати багато непрямих дій в клітині за рахунок використання других каскадів месенджера. Специфічний другий шлях месенджера, який активується або пригнічується дією G-білка, залежить від типу альфа-субодиниці.
Наприклад, норадреналін може впливати або на альфа- або бета-адренорецептори. Бета-адренергічні GPCR з'єднуються зі стимулюючим G-протеїном, або G s, який ініціює циклічну AMP (cAMP) другу систему месенджера шляхом активації ферменту аденілілциклази. Альфа-2-адренорецептори, однак, з'єднуються з інгібуючим G-білком, або G i, і пригнічують активність аденілілциклази. Альфа-1-адренорецептори з'єднуються з третім типом G-білка, G q, який активує шлях фосфоліпази С. Таким чином, один нейромедіатор може викликати широкий спектр клітинних ефектів після зв'язування з GPCR, на відміну від єдиної функції потоку іонів через іонотропні рецептори. Шляхи, ініційовані норадреналіном, залежатиме від типу рецептора, який експресує конкретна клітина.
Аденілілциклаза/cAMP Другий месенджер каскад
Циклічний AMP (cAMP) другий шлях месенджера використовується багатьма GPCR. Активація шляху викликана альфа-субодиницею G s і гальмування шляху викликано G i альфа-субодиницею. При активації аденілілциклаза перетворює АТФ в цАМФ в цитоплазмі. Потім цАМФ активує інший фермент, званий протеїнкіназою A (PKA) шляхом зв'язування з регуляторними субодиницями, дозволяючи каталітичним (функціональним) субодиницям відокремлюватися і стати активними. Білкові кінази додають молекулу фосфату до білків, механізм, який називається фосфорилюванням. Додавання фосфату змінює активність білка і те, як він функціонує в клітині.
Анімація 12.4. GPCR, які з'єднуються з альфа-субодиницею G s, ініціюють шлях аденілілциклази/цАМФ. Субодиниця G s активує аденілілциклазу, яка потім перетворює АТФ в цАМФ. цАМФ зв'язується і активує протеїнкіназу A (PKA), яка фосфорилює білки в клітині. «Аденіліловий циклазний шлях» Кейсі Хенлі ліцензовано на умовах Ліцензії Creative Commons Із Зазначенням Авторства Некомерційна Частка На Тих Самих Умовах (CC BY-NC-SA) 4.0 Міжнародна. Перегляд статичного зображення анімації.
Кінцеві ефекти цього шляху залежатимуть від того, які білки націлені. Наприклад, цАМФ може затворяти іонні канали, а PKA може фосфорилювати іонні канали, змінюючи проникність і мембранний потенціал. Фосфорилювання може відкрити канал, або він може модулювати активність каналу, полегшуючи відкриття каналу або довше залишатися відкритим.
Анімація 12.5. Шляхи аденілілциклази/цАМФ можуть змінити багато клітинних функцій. Одним із прикладів є те, що і цАМФ, і PKA можуть відкривати іонні канали. Як і лігандні канали, є також канали, що закриваються CAMP, які відкриваються після прив'язки цАМФ. PKA здатний фосфорилювати і модулювати функцію іонного каналу шляхом перетворення АТФ в ADP. «Акція іонного каналу другого месенджера» Кейсі Хенлі ліцензовано на умовах Ліцензії Creative Commons Зазначення Авторства Некомерційна (CC BY-NC-SA) 4.0 Міжнародна. Перегляд статичного зображення анімації.
Окрім зміни функції іонного каналу, PKA може фосфорилювати інші білки, важливі для функції нейронів, такі як білки, що беруть участь у синтезі та вивільненні нейромедіаторів. Ще однією критичною мішенню фосфорилювання PKA є транскрипційний фактор CREB (елемент відповіді цАМФ, що зв'язує білок). Фактори транскрипції зв'язуються з ДНК в ядрі і змінюють швидкість транскрипції генів. Фосфорилювання PKA може призвести до того, що CREB ініціює транскрипцію генів, створюючи нові білки для нейрона. Залежно від того, які гени транскрибуються, вплив на нейрон може бути тривалим.
Загалом, нейромедіатори, що працюють через GPCR та другі каскади месенджера, такі як шлях аденілілциклази, можуть викликати різноманітний спектр клітинних ефектів: від відкриття іонних каналів, до зміни активності білка за допомогою фосфорилювання, до зміни білків, синтезованих в нейроні.
Анімація 12.6. ПКА може фосфорилювати ряд білків, що беруть участь у функції нейрона. Він може орієнтуватися на білки, що беруть участь у синтезі нейромедіатора, упаковці та вивільненні, або він може потрапити в ядро та фосфорилат CREB, фактор транскрипції, який може ініціювати транскрипцію генів та синтез білка. «Цілі PKA» Кейсі Хенлі ліцензовано на умовах Ліцензії Creative Commons Із Зазначенням Авторства Некомерційна (CC BY-NC-SA) 4.0 Міжнародна. Перегляд статичного зображення анімації.
Фосфоліпаза C/IP 3/DAG Другий Посланник каскаду
Альфа-субодиниця Gq ініціює окремий сигнальний шлях в клітині, активуючи фосфоліпазу С. Фосфоліпаза С мішені PIP 2 (фосфатидилінозитол 4,5-бісфосфат), який є фосфоліпідом, присутнім в плазматичній мембрані клітини. PIP 2 розщеплюється на дві клітинні молекули: IP 3 (інозитол 1,4,5-трисфосфат) і DAG (діацилгліцерин). DAG залишається в мембрані і взаємодіє з протеїнкіназою c (PKC). IP 3 переміщається в ендоплазматичну сітку, де відкриває кальцієві канали і дозволяє кальцію надходити в цитозол.
Кальцій також є другим посланником в клітці. Одним з важливих ефектів є зв'язування кальцію з білком кальмодулін. Цей комплекс може потім активувати іншу кіназу, кальцій/кальмодулінзалежну білкову кіназу (CaMK). І PKC, і CaMK можуть фосфорилювати специфічні клітинні та ядерні білки, такі як PKA.
Анімація 12.7. G q G-білкова субодиниця активує фосфоліпазу С, яка перетворює фосфоліпідний PIP 2 в клітинній мембрані в DAG, іншу мембранно-зв'язану молекулу, і IP 3, цитоплазматичну молекулу. DAG може взаємодіяти з ПКА, ініціюючи фосфорилювання клітинних білків. IP 3 відкриває кальцієві канали в ендоплазматичної сітці, дозволяючи кальцію надходити в цитоплазму. Кальцій, ще один другий месенджер, може мати багато клітинних ефектів. Він може зв'язуватися з кальмодуліном, який потім активує CaMK, викликаючи фосфорилювання більшої кількості білкових мішеней. «Шляхи IP 3 -DAG» Кейсі Хенлі ліцензовано на умовах Ліцензії Creative Commons Із Зазначенням Авторства Некомерційна Поширення На Тих Самих Умовах (CC BY-NC-SA) 4.0 Міжнародна. Перегляд статичного зображення анімації.
Посилення сигналу
Однією з характеристик активації GPCR є посилення сигналу, яке відбувається. Один рецептор здатний активувати більше одного комплексу G-білків. Ефекторний білок, активований G-протеїном, може створювати багато других месенджерів, а активовані протеїнкінази можуть кожен фосфорилювати кілька клітинних білків. Це означає, що один нейромедіатор може мати значний вплив на клітинну функцію.
Припинення сигналу
Зрештою, каскад, ініційований зв'язуванням нейромедіатора до GPCR, повинен закінчитися. Альфа-субодиниця G-білка здатна через короткий проміжок часу перетворити зв'язаний GTP назад в ВВП, інактивуючи G-білок. Потім альфа-субодиниця буде взаємодіяти з бета-гамма-субодиницею і залишатися в стані спокою, поки не активується іншим GPCR. Ферменти в клітині, які називаються білковими фосфатазами, знаходять і видаляють фосфатні групи, що додаються до клітинних білкових білкових кіназ. І нарешті, існують інші клітинні механізми для виведення кальцію з цитоплазми і деградації інших других других месенджерів.
Ключові виноси
- G-білкові зв'язані рецептори покладаються на активацію G-білків, щоб викликати клітинні зміни
- G-білкові зв'язані рецептори мають більш повільні ефекти, ніж лігандні рецептори
- G-білки можуть відкривати іонні канали, змінювати функцію білка за допомогою фосфорилювання та змінювати транскрипцію генів
- Субодиниця G s ініціює сигнальний шлях аденілілциклази/цАМФ
- Субодиниця G i інгібує сигнальний шлях аденілілциклази/цАМФ
- Субодиниця G q ініціює сигнальний шлях фосфоліпази C/IP 3/DAG
Перевірте себе!
Інтерактивний елемент H5P був виключений з цієї версії тексту. Ви можете переглянути його онлайн тут:
https://openbooks.lib.msu.edu/neuroscience/?p=397#h5p-13
Додатковий відгук
Які відмінності між іонотропними та метаботропними рецепторами нейромедіаторів?
Відповіді
Відео-версія уроку
Елемент YouTube був виключений з цієї версії тексту. Ви можете переглянути його онлайн тут: https://openbooks.lib.msu.edu/neuroscience/?p=397