Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

1.15: Нейрофармакологія III - Протисудомні препарати

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    72562

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    Нейрофармакологія III Протисудомні препарати

    Що таке судоми?

    • Судоми - це епізоди неврологічної дисфункції, що виникають внаслідок аномальної синхронної активності нейронів.
    • Зміни свідомості і аномальна рухова активність - найпоширеніші прояви
    • Епілепсія (повторювані напади без явного осадника) поширена, зачіпаючи близько 1% населення
    • Фармакологічне лікування дуже успішне в більшості випадків, але вимагає точної діагностики та класифікації нападів

    Класифікація судом:

    • Парціальні напади (вогнищевий початок)
      • Прості парціальні напади найбільш поширені; іноді спостерігається «Джексонівський марш». Може також впливати на сенсорну та вегетативну системи
      • Складні парціальні: порушення свідомості, з руховими або іншими ознаками або без них
      • Або прості, або складні парціальні напади можуть стати вторинно генералізованими, викликаючи тоніко-клонічний напад.
    • Первинні генералізовані напади - двосторонній
      • Типізується відсутністю («petit mal») судомами, які можуть бути розпізнані за клінічними характеристиками, а також інтеріктальних аномалій ЕЕГ (3 Гц спайк і хвиля).
    • Стратегії відкриття протисудомних препаратів:
      • «Традиційний» — скринінг сполук у тварин моделей епілепсії
      • «Раціональний» — заснований на передбачуваному механізмі ініціювання або поширення захоплення
        • Пригнічують повторювану активність - наприклад, блокаду залежних від напруги Na + каналів
        • Збільшення інгібіторного введення — наприклад, підсилювачі ГАМК
        • Зменшити збуджуючий вхід - наприклад, антагоністи глутамату

    Препарати для лікування парціальних нападів або генералізованих тоніко-клонічних нападів:

    • фенітоїн
      • Один з найстаріших і найбільш широко використовуваних протисудомних препаратів.
      • Механізм невизначений, але, ймовірно, пов'язаний з впливом на Na+ канали.
      • Може застосовуватися перорально або в/в.
      • Фармакокінетика комплексна:
        • пероральне поглинання добре, але швидкість змінна.
        • високо пов'язане з білками - важливо відзначити, що звичайні лабораторні випробування вимірюють загальний, а не вільний фенітоїн
        • метаболізм в першу чергу печінковий. Виявляє кінетику насичення, так що невеликий приріст дози може призвести до різкого підвищення рівноважної концентрації.
        • Період напіврозпаду в середньому 22 годин, але дуже мінливий; ставка дозування зазвичай задовільна
        • індукує печінковий метаболізм інших протисудомних препаратів, а також антикоагулянтів
        • Гостра токсичність пероральної форми, як правило, ністагм, атаксія і диплопія; також може виникнути седація.
        • Хронічне введення викликає гірсуїтизм, гіперплазію ясен, дисфункцію мозочка та периферичну нейропатію
        • Гіперчутливість з лихоманкою, висип, яка може прогресувати до відлущування (синдром Стівенса-Джонсона) відносно нечасто, але вимагає припинення прийому препарату в більшості випадків.
    • Фосфенітоїн (Церебікс) «пропрепарат»
      • фосфенітоїн швидко метаболізується до фенітоїну
      • фосфенітоїн розчинний у воді; дозволяє вводити в/м, і усуває токсичність пропіленгліколю транспортного засобу, необхідного для фенітоїну
      • 1200 мг фенітоїну = 1,50 долара; фосфенітоїн = 119,00 дол

    Знімок екрана 2019-01-19 о 12.34.45 AM.png

    • Карбамазепін
      • Структурні особливості аналогічні фенітоїну; механізм дії, ймовірно, схожий також.
      • Випускається тільки в усній формі; швидкість поглинання змінна.
      • Зв'язування білка менше, ніж у фенітоїну.
      • Метаболізм в першу чергу печінковий; індукує власний метаболізм, а також інші препарати (ОКП, варфарин, інші протисудомні препарати особливо проблематично).
      • Період напіввиведення 10-20 годин; Час дозування зазвичай задовільний, хоча іноді потрібна допомога
      • Кілька активних метаболітів, включаючи епоксид 10,11, сприяють як протисудомної активності, так і токсичності
      • Найбільш поширеними наслідками токсичності є атаксія і диплопія, також спостерігається седація. Також може викликати гіпонатріємію.
      • Апластична анемія може виникнути і може призвести до летального результату. Це рідко (6-8/мільйон пацієнтів/рік), але вимагає моніторингу ХБК.
      • Окскарбазепін — похідне, не утворює епоксидних метаболітів і може мати меншу частоту несприятливих ефектів.
    • Барбітурати
      • Сімейство препаратів, що використовуються для снодійних, анестезуючих та протисудомних застосувань
      • Механізм, ймовірно, пов'язаний із підвищеною провідністю хлориду, опосередкованої ГАМК
      • Два члени класу зазвичай використовуються як протисудомні препарати:
        • фенобарбітал
          • Може вводитися PO, IM або IV
          • Тривалий період напіввиведення (близько 100 годин), печінковий метаболізм. Сильний індуктор мікросомальної системи.
          • Часто використовується у немовлят; рідше використовується у дорослих через дозу седації.
        • Примідон
          • Батьківський препарат має протисудомні властивості, але швидко метаболізується печінкою до фенобарбіталу і ПЕМА.
          • Токсичність, подібна до фенобарбіталу
    • Знімок екрана 2019-01-19 о 1.04.30 AM.png
      • Карбонова кислота, структурно відмінна від інших сучасних класів протисудомних препаратів.
      • Механізм невизначений - ефективний проти парціальних і первинних генералізованих нападів; препарат вибору при міоклонічної епілепсії
      • Пероральне або в/в введення
      • Печінковий метаболізм, з періодом напіввиведення 8-12 годин. Індукує метаболізм інших протисудомних препаратів
      • Поширеними побічними ефектами є тремор, збільшення ваги, нудота.
      • Найбільш значним ризиком є гепатотоксичність, яка може призвести до летального результату. Виникає найчастіше у немовлят до 2 років при прийомі множинних протисудомних препаратів.
    • Препарати при первинній генералізованої епілеп
      • етосукцимід
        • препарат вибору для лікування судом абсансу. Також ефективний при інших формах первинної генералізованої епілепсії, але зазвичай не ефективний при парціальних нападах.
      • Вальпроєва кислота
        • ефективний при генералізованої, а також фокальної епілепсії; особливо корисно при наявності декількох типів судом.
    • Нові протисудомні препарати
      • Оскільки вони нові, клінічні показання до цих засобів ще не повністю визначені, і жоден з них в даний час не використовується як перше лікування епілепсії.
      • Felbamate був схвалений FDA на початку 1994 року і був першим новим препаратом від епілепсії, який був затверджений через 15 років. Хоча був великий початковий ентузіазм щодо цього агента, менш ніж за рік після маркетингового спостереження виявив неприпустимо високий рівень апластичної анемії, пов'язаної з наркотиками.
      • Ламотриджін був затверджений в кінці 1994 року. Вважається, що він діє блокадою натрієвих каналів; корисний при парціальних нападах і, можливо, також при первинних генералізованих нападах.
      • Габапентин дозволений до застосування в якості «доповнення» медикаменту для лікування парціальних нападів. Механізм невизначений; токсичність низька і не індукує і не пригнічує метаболізм інших протисудомних препаратів.
      • Топірамат затверджений в 1997 році; невідомий механізм, можливо, діє на канали Na+ з напругою.
      • Тіагабін - інгібітор зворотного захоплення ГАМК, затверджений в 1997 році як «доповнення» для лікування парціальних нападів.
      • Леветірацетам — аналог пірацетаму, механізм невизначений, затверджений як «доповнення» для рефрактерних парціальних судом
      • Вігабатрин - інгібітор ГАМК-трансамінази, деградаційного ферменту ГАМК; схвалений як «додатковий» засіб при рефрактерної епілепсії
      • Зонісамід, похідне сульфаніламіду, схвалене для парціальних судом; діє на канали Na +
    • Бензодіазепіни:
      • Важливим протисудомним застосуванням бензодіазепінів є призначення термінового лікування епілептичного статусу (див. Нижче). Часто використовуються два засоби, діазепам і лоразепам. Вони особливо підходять через швидку дію після внутрішньовенної ін'єкції
      • Зверніть увагу, що хоча біологічний період напіввиведення діазепаму тривалий, тривалість дії при застосуванні в/в коротка, оскільки активність припиняється перерозподілом
      • Пероральні бензодіазепіни не часто використовуються поодинці в первинному лікуванні епілепсії, хоча іноді є корисним доповненням як при фокальних, так і при генералізованих нападах

    Принципи ведення епілепсії

    • Спроба класифікувати, локалізувати та дослідити основну етіологію
    • Не кожен напад є показанням до протисудомної терапії
    • Взагалі, монотерапії віддають перевагу застосуванню множинних препаратів
    • Рівні препарату в сироватці крові є керівництвом до терапії, але ви повинні лікувати пацієнта, а не цифри
    • Приблизно 80% пацієнтів з епілепсією можуть досягти хорошого контролю за допомогою одного агента; > 90% з двома або більше.
    • При рефрактерної епілепсії може бути доцільним хірургічне лікування

    Вагітність і застосування протисудомних препаратів

    • Повідомлялося, що всі протисудомні препарати мають тератогенну дію
    • Також важливо визнати, що неконтрольовані напади надають несприятливий вплив на плід. Найважливіший період - перші 12 тижнів
    • Загалом, найкращим підходом є утримання низької кількості препаратів (монотерапія, якщо це можливо) та використання найнижчої дози, яка забезпечує адекватний контроль.
    • Вальпроєвої кислоти, ймовірно, слід уникати, якщо це взагалі можливо, оскільки підвищена частота дефектів нервової трубки за допомогою цього препарату добре задокументована.
    • Різке припинення прийому протисудомних препаратів під час вагітності недоцільно

    Невідкладна медицина: лікування епілептичного статусу

    • Визначення та ідентифікація
      • Епілептичний статус - це стан повторних або безперервних нападів.
      • Часто визначається оперативно як одиночний припадок тривалістю більше 20 хвилин, або повторні напади без відновлення свідомості
      • Тривалий епілептичний статус призводить до незворотної травми головного мозку і має дуже високий рівень смертності. Метою терапії повинно бути досягнення контролю над нападом протягом 60 хвилин або менше
    • Менеджмент
      • ABC - дихальні шляхи, дихання, кровообіг
      • IV доступ - отримати початкові лабораторії (електроліти, ABG, CBC, токс-скринінг, протисудомні рівні). Анамнез і обстеження повинні проводитися одночасно
      • Адмініструвати глюкозу (50 г в/в) і тіамін (100 мг в/в)
      • Початкове лікування: - лоразепам, 1-2 мг в/в, повторювати з інтервалом 3-5 хв до загальної кількості 10 мг
      • Вводять засіб тривалої дії - фенітоїн або фосфенітоїн - 15-20 мг/кг в/в. При фенітоїні не перевищувати 50 мг/хв. Чи не сумісний з IV рідинами, що містять глюкозу. Часто викликає гіпотонію, а може спровокувати аритмію - необхідний постійний контроль. Фосфенітоїн набагато безпечніше - але і дорожче!
      • Якщо напади зберігаються, наступним засобом є фенобарбітал. Початкова доза становить 5 мг/кг в/в. Може повторюватися до 10-15 мг/кг загальної кількості. Ці великі дози фенобарбіталу часто викликають пригнічення або зупинку дихання, а також гіпотензію; може знадобитися інтубація, дихальна підтримка та пресори.
      • Судоми, які рефрактерні до цих заходів, вимагають термінової консультації фахівця. Барбітуратна кома, індукована високими дозами пентобарбіталу, барбітурату з коротким періодом напіввиведення, використовується у багатьох центрах.

    Посилання:

    Рогавський М.А., Лошер В. Нейробіологія протиепілептичних препаратів. Нейрологія Нат Прев. 2004 Липень; 5 (7) :553-64