Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

1.13: Оксид азоту

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    72525

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    Основною метою цієї лекції є опис впливу вдихання низького рівня оксиду азоту (NO) на гемодинамічну та газообмінну функцію як нормальної, так і хворої легені. Значна увага буде приділена безпеці та небезпеці інгаляційної NO терапії. За останні кілька років був досягнутий значний прогрес у розумінні системи перетворення сигналу гуанілатциклази NO. NO було проведено значне клінічне дослідження у пацієнтів з гіпертензією легеневої артерії та респіраторним дистрес-синдромом дорослих (ГРДС). Ця лекція зосереджена на цій галузі клінічних досліджень.

    Легенева гіпертензія з вираженою гіпоксемією може ускладнити догляд пацієнтам з такими захворюваннями, як хронічна легенева гіпертензія, ГРДС, хронічна дихальна недостатність, вроджена вада серця, а також після серцево-легеневого шунтування.

    Численні вазодилататорні терапії, спрямовані на зниження легеневої гіпертензії, були випробувані у цих пацієнтів. Системна вазодилатація і гіпотензія виникають при всіх наявних в даний час внутрішньовенних вазодилататорах, випробуваних в дозах, достатніх для зниження тиску в легеневій артерії. Крім того, внутрішньовенні інфузії системних вазодилататорів типу нітропрусиду або простацикліна (PGI2) помітно збільшують венозну домішку (1,2).

    ОКСИД АЗОТУ

    У 1987 році газоподібна молекула NO була ідентифікована як релаксуючий фактор, отриманий ендотелієм (EDRF) (3,4). NO є ідеальним місцевим трансклітинним месенджером через його невеликий розмір, ліпофільну природу та коротку тривалість дії (5) та його численні функції в різних тканині були переглянуті (6). У судинних ендотеліальних клітинам NO синтезується з кінцевого гуанідинового азоту L-аргініну і швидко дифузується в підлеглі гладкі м'язи судин (7). Там NO зв'язується з комплексом гемового заліза розчинної гуанілатциклази. Отриманий нітрозилем активує гуанілатциклазу, стимулюючи вироблення циклічного гуанозину 3',5'- монофосфату (цГМФ) і згодом розслабляючи гладку мускулатуру судин (7,8). Коли NO дифундує у внутрішньосудинний простір, його біологічна активність обмежується завзятим зв'язуванням з гемоглобіном. Цікаво, що нітрозо-судинорозширювальні засоби, які ми використовували десятиліттями, такі як нітрогліцерин і нітропрусид, діють, випускаючи NO (9).

    Ендотелій-залежна релаксація в легеневих артеріях відбувається у відповідь на різноманітні фізичні та фармакологічні подразники (10). Ендогенний NO можна виміряти на видиху кроликів, морських свинок і людини (11). Однак у нормальних легенях базовий тонус легеневих судин дуже низький, а введення ацетилхоліну або додавання екзогенного NO мало впливає на легеневий судинний опір (12 - 14). У пацієнтів з легеневою гіпертензією, з іншого боку, інфузія ацетилхоліну або NO інгаляція може зменшити опір легеневих судин (12,13). Можливо, що при деяких гострих і хронічних легеневих гіпертонічних станах, таких як ГРДС, або хронічній легеневій гіпертензії порушується вироблення ендогенного НІ (15,16). Це може спричинити подальшу вазоконстрикцію та фостерну агрегацію тромбоцитів (17). Докази, що підтверджують цю гіпотезу, в цей час непрямі. Такі пацієнти можуть мати інтактну реакцію на інгаляційний НІ, навіть якщо їх реакція на внутрішньовенне введення ацетилхоліну порушена (18).

    БЕЗ інгаляцій при ГРДС

    Ми висунули гіпотезу, що інгаляційний NO повинен дифузно проникати в легеневу судину вентильованих областей легенів і викликати розслаблення гладкої мускулатури легеневих судин, тим самим зменшуючи легеневу гіпертензію при ГРДС (19,20). Оскільки NO вдихається, газ повинен розподілятися переважно на добре провітрювані альвеоли, а не на зруйновані або заповнені рідиною ділянки легені. При наявності підвищеного вазомоторного тонусу селективна вазодилатація добре вентильованих ділянок легенів повинна викликати «крадіжку» або відведення кровотоку легеневої артерії в сторону добре вентильованих альвеол, покращуючи відповідність вентиляції з перфузією і покращуючи артеріальну оксигенацію при ГРДС. Такий ефект був би виражений на відміну від ефектів внутрішньовенно введених звичайних судинорозширювальних препаратів (таких як нітропрусид, нітрогліцерин або простациклін). Ці внутрішньовенні засоби також знижують тиск ПА, але, неселективно розширюючи легеневу судинну систему, вони збільшують приплив крові до невентильованих ділянок, тим самим збільшуючи шунтування справа наліво і зменшуючи PaO 2. Також на відміну від наявних внутрішньовенних вазодилататорів, інгаляційний NO, оскільки він жадібно пов'язаний з гемоглобіном і швидко інактивується, не повинен виробляти системну вазодилатацію.

    Россент і колеги порівняли ефекти NO інгаляції (18 і 36 частин на мільйон (ppm)) з внутрішньовенно інфікованим простацикліном у дев'яти пацієнтів з ГРДС (21). NO вибірково знижується середній тиск в легеневій артерії від 37 + 3 до 30 + 2 мм рт.ст. (середнє + SE). Оксигенація покращилася завдяки зниженню венозної домішки (QVA/QT). Під час дихання NO співвідношення PaO 2/FIO2 збільшилося з 152+ 15 мм рт. ст. до 199 + 23 мм рт.ст. У той час як внутрішньовенна інфузія простацикліну також знижувала тиск в легеневій артерії, середній артеріальний тиск і PaO 2 зменшувалися у міру збільшення QVA/Qt. Наступні звіти задокументували, що вдихання нижчих концентрацій NO (< 20 ppm) ефективно знижує тиск у легеневій артерії та покращує PaO2 (22 - 25). Навіть дуже малі інгаляційні концентрації (до 250 частин на мільярд NO) можуть бути ефективними у деяких пацієнтів (26). Фракція викиду правого шлуночка може збільшуватися у деяких пацієнтів, які реагують на інгаляційний NO, що свідчить про те, що спостерігається зниження тиску в легеневій артерії може бути гемодинамічно важливим (24,25).

    Повідомлялося про помітну варіацію гемодинамічних та дихальних ефектів NO інгаляції як серед пацієнтів, так і в межах одного пацієнта в різний час їх хвороби (22,27,28). Не виключено, що раніше існуюче захворювання легень, а також супутнє призначення інших вазоактивних препаратів можуть сприяти спостережуваної варіабельності. Загалом, базовий рівень опору легеневих судин, як видається, прогнозує ступінь легеневої вазоконстрикції оборотної шляхом NO інгаляції. Ті, у кого найбільший ступінь легеневої гіпертензії, як видається, найкраще реагують на інгаляцію NO (22,28). Деллінгер нещодавно повідомив про аналіз дози-відповіді рандомізованого дослідження NO у 177 пацієнтів з ОРДС (29), дослідження, яке було занадто малим для отримання значних даних про результат.

    Тахіфілаксія не спостерігалася навіть тоді, коли інгаляція NO тривала до 53 днів (21). Тиск в легеневій артерії і PaO2 швидко повертаються до вихідних значень, однак після припинення газу. Іноді раптове припинення інгаляційного NO може спричинити проблемне звуження легеневих судин і, можливо, бронхозвуження (22,30,31). Причина цього незрозуміла. Можливо, додавання екзогенного NO може знизити активність NO синтази (32) або підвищити тканинну активність cGMP фосфодіестерази.

    Судинозвужувальний альмітрин безилат був введений внутрішньовенно для посилення легеневої вазоконстрикції під час NO дихання. Цей засіб додатково знижує Qs/Qt при ГРДС в комбінації з NO інгаляцією (33).

    НІ інгаляції при неонатальної дихальної недостатності

    При народженні спостерігається стійке зниження опору легеневих судин і збільшення легеневого кровотоку, частково за рахунок збільшення напруженості кисню. Якщо цього не відбувається, може призвести до стійкої легеневої гіпертензії новонародженого (ПФН). Стійка легенева гіпертензія новонародженого - синдром, що характеризується підвищеним опором легеневих судин, підвищеним шунтуванням справа наліво поперек артеріальної протоки і овального отвору, а також важкою гіпоксемією. Екстракорпоральна мембранна оксигенація (ЕКМО) часто використовується для підтримки цих немовлят, оскільки звичайна вазодилататорна терапія обмежується вираженою системною гіпотензією і може зменшити PaO 2 за рахунок збільшення шунтування справа наліво. Було висунуто гіпотезу, що ендогенне виробництво NO легеневої судинної системи може бути зменшено в PPHN. Якщо так, то інгаляційний NO може забезпечити ефективну терапію для цих важкохворих дітей (34, 35). Багаторазові невеликі клінічні дослідження NO інгаляції були проведені у новонароджених, немовлят та дітей з різними типами гострої дихальної недостатності. В цілому легенева гіпертензія знижується і системна артеріальна оксигенація поліпшується при інгаляції менше 20 ppm NO. Інгаляція оксиду азоту у дітей з PPHN та гіпоксичною дихальною недостатністю вивчалася в рандомізованих багатоцентрових дослідженнях (36,37). Однак, як і у дорослих, реакція мінлива. У легенях новонароджених ступінь поліпшення з NO, як видається, залежить від наявності зрілої сурфактанту.

    Лабораторні дослідження легеневого кровообігу новонароджених також задокументували, що інгаляційний оксид азоту є ефективним легеневим вазодилататором (38). Крім того, накопичуються важливі експериментальні докази того, що вдихання оксиду азоту послаблює хронічне гіпоксичне легеневе судинне ремоделювання легеневого кровообігу (39,40). Можливо, інгаляційна терапія оксидом азоту може бути використана для обмеження хронічних легеневих судинних змін, які супроводжують гостру дихальну недостатність новонароджених.

    ПОСИЛАННЯ

    1. Заполь WM, Снайдер МТ, Рі М.А., Фріккер М., Куїнн Д.А. Легеневий кровообіг при респіраторному дистрес-синдромі дорослих. В: Гостра дихальна недостатність. Заполь WM, Фальке KJ (ред.) Нью-Йорк: Марсель Деккер, 1985; 241-270.
    2. Радермахер П., Штанек Б., Уст Дж., Тенроу Дж., Фальке Дж. Простациклін для лікування легеневої гіпертензії при респіраторному дистрес-синдромі дорослих: Вплив на легеневий капілярний тиск та розподіл вентиляції-перфузії. Анестезіологія 1990; 72:238-244.
    3. Ігнаро Л. Дж., Буга ГМ, Вуд КС, Бернс Е. Ендотелій-похідний розслабляючий фактор виробляється і вивільняється з артерії і вени НІ. Пророк Натал Акад Наука США 1987; 84:9265-9269.
    4. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. вивільнення оксиду азоту становить біологічну активність ендотелію-похідного розслабляючого фактора. Природа 1987; 327:524-526.
    5. Ігнаро Л. Механізми трансдукції сигналів за участю оксиду азоту. Біохіма Фармаколь 1990; 41:485-490.
    6. Монкада S, Хіггс А. Механізми захворювання: Шляхи оксиду L-аргініну азоту. Н Енгл Дж Мед 1993; 329:2002-2012.
    7. Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S. судинні ендотеліальні клітини синтезують оксид азоту з L-аргініну. Природа 1988; 333:664-666.
    8. Ігнаро Л. Біологічні дії і властивості ендотеліюодержуваного оксиду азоту утворюється і виділяється з артерії і вени. Цирк Рез 1989; 65:1-21.
    9. Груттер CA, Груттер Д.Ю., Ліон JE, Кадовіц П. Дж., Ігнарро ЛДж. Взаємозв'язок між циклічним утворенням гуанозину 3':5'- монофосфату та релаксацією гладкої мускулатури артерій коронарної артерії гліцерилтринітратом, нітропрусидом, нітритом та оксидом азоту. J Фармакологічний Експ Там 1981; 219:181-186.
    10. Dinh Xuan AT, Higenbottam TW, Clelland C, Pepke-Zaba, Wells FC, Wallwork J. Ацетилхолін і аденозиндисфосфат викликає ендотелій-залежну релаксацію ізольованих легеневих артерій людини. Євро Респір J 1990; 3:633-638.
    11. Герлах Н., Россен Р., Папперт Д. Аутоингаляция оксиду азоту після ендогенного синтезу в носоглотці. Ланцет 1994; 343:518-519.
    12. Pepke-Zaba J, Higenbottam TW, Dinh-Xuan AT, Stone D, Wallwork J. Інгаляційний оксид азоту як причина селективної легеневої вазодилатації при легеневій гіпертензії. Ланцет 1991; 338:11731174.
    13. Фростелл Г., Бломквіст Н., Геденштьєрна Г., Лундберг Дж., Заполь М. Інгаляційний оксид азоту вибірково змінює гіпоксичну легеневу вазоконстрикцію людини, не викликаючи системної вазодилатації. Анестезіологія 1993; 78:427-435.
    14. Högman M, Frostell C, Arnberg H, Hedenstierna G. Вдихання оксиду азоту модулює метахолін індуковану бронхоконстрикцію у кролика. Євро Респір J 1993; 6:177-180.
    15. Кремона Г, Дінь Сюань AT, Хігенботтам TW. Ендотелій-похідний розслабляючий фактор і легеневий кровообіг. Легкі 1991; 169:185 - 202.
    16. Dinh Xuan AT, Higenbottam TW, Clelland C, Pepke-Zaba J, Cremona G, Wallwork J. Порушення ендотелій-залежної релаксації легеневої артерії при хронічному обструктивному захворюванні легенів. Н Енгл Дж Мед 1991; 324:1539-1547.
    17. Radomski MW, Palmer RMJ, Moncada S. ендогенний оксид азоту пригнічує адгезію тромбоцитів людини до ендотелію судин. Ланцет 1987; 2:1057-1058.
    18. Адація I, Томпсон Дж., Ландзберг М, Вессель Д.Л. Інгаляційний оксид азоту при хронічному обструктивному захворюванні легенів. Ланцет 1993; 341:307-308.
    19. Фростелл С, Фратаччі М-Д, Вейн JC, Джонс Р, Заполь WM. Інгаляційний оксид азоту: селективний легеневий вазодилататор, що реверсує гіпоксичну легеневу вазоконстрикцію. Тираж 1991; 83:2038-2047.
    20. Фратаччі M-D Frostell CG, Чень Т-Y, Вейн JC, Робінсон ДР, Заполь WM. Інгаляційний оксид азоту: Селективний легеневий вазодилататор гепарин-протаміну вазоконстрикції у овець. Анестезіологія 1991; 75:990-999.
    21. 22 Бігателло LM, Hurford WE, Качмарек Р.М., Робертс Д.Д., молодший, Запол WM. Гемодинамічна та дихальна відповідь хворих на ГРДС на тривале вдихання оксиду азоту. Дис респірації Am Rev 1993; 147: A720.
    22. Puybasset L, Rouby JJ, Cluzel P, Mourgeon E, Belin M-F, Arthaud M, Landault C, Viars P. Інгаляційний оксид азоту змінює збільшення опору легеневих судин, викликаного пермісивною гіперкапнією у пацієнтів з гострим респіраторним дистрес-синдромом. Анестезіологія 1994; 80:1254-1267.
    23. Puybasset L, Rouby JJ, Cluzel P, Mourgeon E, Belin M-F, Arthaud M, Landault C, Viars P. Інгаляційний оксид азоту змінює збільшення опору легеневих судин, викликаного пермісивною гіперкапнією у пацієнтів з гострим респіраторним дистрес-синдромом. Анестезіологія 1994; 80:1254-1267.
    24. Герлах Г., Папперт Д., Левандовський К., Россен Р., Фальке К.К. Тривалі інгаляції з оціненими низькими дозами оксиду азоту для селективного поліпшення оксигенації у пацієнтів з респіраторним дистрес-синдромом дорослих. Інтенсивна терапія 1993; 19:443-449.
    25. Висоцький М., Vignon P, Roupie E, Humbert M, Adnot S, Lemaire F, Brochard L. Поліпшення функції правого шлуночка з інгаляційним оксидом азоту у пацієнтів з респіраторним дистрес-синдромом дорослих (ГРДС) та пермісивною гіперкапнією. Дис респірації Am Rev 1993; 147: A350.
    26. Zapol WM, Falke KJ, Rossaint R. Інгаляційний оксид азоту для дорослих респіраторного дистрес-синдрому. N Енгл J Мед (відповідь автора) 1993; 329:207.
    27. Ricou B, Suter PM (1993) Змінні ефекти оксиду азоту (NO) у хворих на ГРДС. Дис респірації Am Rev 1993; 147: A350.
    28. Річ Г.Ф., Мерфі Д.Д., Росс СМ, Джонс Р.А. Інгаляційний оксид азоту: селективна легенева вазодилатація у кардіологічних хірургічних пацієнтів. Анестезіологія 1993; 78:1028-1035.
    29. Деллінгер Р.П., Циммерман Д.Л., Тейлор РВ, Штраубе RC, Хаузер Д.Л., Крінер Дж., Девіс К, Хайерс ТМ, Пападакос П. Ефекти інгаляційного оксиду азоту у пацієнтів з гострим респіраторним дистрес-синдромом: Результати рандомізованого дослідження фази II: Crit Care Med 1998; 26:15-23.
    30. Гровер Р., Мердок I, Смітіс М, Мітчелл I, Біхарі Д. Оксид азоту при вентиляції рук у пацієнта з гострою дихальною недостатністю. Ланцет 1992; 340:1038-1039.
    31. Дюпюй П.М., Шор С.А., Дразен М., Заполь WM. Бронхолітичну дію інгаляційного оксиду азоту у морських свинок. Я Клин Інвест 1992; 90:421-428.
    32. Ренгасами А., Джонс Р. Регуляція синтази оксиду азоту оксидом азоту. Мол Фармаколь 1993; 44:124-128.
    33. Висоцький М, Delclaux C, Roupie E, Langeron O, Liu N, Herman B, Lemaire F, Brochard L. Аддитивний вплив на газообмін інгаляційного оксиду азоту та внутрішньовенного альмітрину вісмезилату при дихальному дистрес-синдромі дорослих. Інтенсивна терапія 1994; 20:254 - 259.
    34. Робертс Д.Д., Поланер Д.М., Ланг П, Заполь WM. Інгаляційний оксид азоту при стійкій легеневій гіпертензії новонародженого. Ланцет 1992; 340:818-819.
    35. Kinsella JP, Shaffer E, Neish SR, Abman SH: Низькі дози інгаляційного оксиду азоту при стійкій легеневій гіпертензії новонародженого. Ланцет 1992; 340:8819-8820.
    36. Робертс Д.Д., та ін. Інгаляційний оксид азоту і стійка легенева гіпертензія новонародженого. Н Енгл Дж Мед 1997; 336 (9) :605-610.
    37. Неонатальна інгаляційна дослідницька група оксиду азоту, Інгаляційний оксид азоту у доношених та майже доношених дітей з гіпоксичною дихальною недостатністю. Н Енгл Дж Мед 1997; 336 (9) 597-604.
    38. Робертс Д.Д., Ланг П., Бігателло Л.М., Vlahakes GJ, Zapol WM: Інгаляційний оксид азоту при вродженій ваді серця. Тираж 1993; 87:447-453.
    39. Kouyoumdjian C, Adnot S, Levame M, Eddahibi S, Bousbaa H, Raffestin B: Безперервна інгаляція оксиду азоту захищає від розвитку легеневої гіпертензії у хронічно гіпоксичних щурів. Я Клин Інвест 1994; 94:578-584.
    40. Roberts JD, Roberts CD, Jones RC, Zapol WM: Безперервне вдихання оксиду азоту зменшує структурні зміни легеневої артерії, гіпертрофію правого шлуночка та затримку росту у гіпоксичного новонародженого щура. Цирк Рез 1995; 76:215-222.