1.12: Нейрофармакологія I - Препарати від рухових розладів

Нейрофармакологія I Хвороба Паркінсона та рухові розлади

Що таке рухові розлади?

• Це різноманітна група неврологічних порушень, при яких порушуються нормальні функції рухової системи.
• Хвороба Паркінсона на сьогоднішній день є найпоширенішим порушенням руху, що вражає > 3% осіб старше 65 років.
• Інші поширені рухові розлади включають:
  • Тремор - спокій, постуральний або намір
  • Хорея - типізована хореєю Хантінгтона, аутосомно-домінантним розладом
  • Дистонія
  • Тікові розлади - синдром Туретта

Фармакологічні підходи до лікування хвороби Паркінсона

• симптоматичне лікування
  • більшість засновані на збільшенні дофаміну
• «Нейропротекторні» методи лікування
  • жоден в даний час не доведено
  • більшість сучасних досліджень ґрунтуються на «гіпотезі оксидативного стресу»

Хвороба Паркінсона

• Кардинальними ознаками ПД є:тремор спокою
  • брадикінезія
  • жорсткість
  • порушення постуральних рефлексів.
• Патологічно ПД характеризується втратою дофамінергічних нейронів з субстанції pars compacta (SnPc) в середньому мозку, з наявністю тіл Льюї. Це призводить до втрати дофамінергічної іннервації смугастої (хвостатий і путамен).
• Причина більшості випадків хвороби Паркінсона невідома. Виявлено рідкісні сім'ї з генетичними мутаціями, що викликають хворобу Паркінсона, але більшість випадків є спорадичними. Збільшення доказів передбачає а) білок альфа-синуклеїн і б) роль впливу навколишнього середовища, включаючи пестициди.
• Деякі інші, відносно рідкісні розлади можуть викликати подібні клінічні ознаки - приклади включають стріатонігральну дегенерацію, прогресуючий надядерний параліч та множинні інфаркти головного мозку. Загалом, вони не так добре реагують на ліки, як ідіопатичні ПД

Біохімія дофаміну:

• Синтез, зберігання та вивільнення
  • синтезується з тирозину тирозингідроксилазою
  • зберігається в пресинаптичних везикулах активним транспортним механізмом (блокується резерпіном)
  • Вивільняється іонно-залежним екзоцитозом кальцію
• Припинення дії і катаболізм
  • зворотне захоплення (блокується кокаїном, амфетаміном)
  • катаболізм - КОМТ і МАО
  • катаболічний процес може призвести до вироблення токсичних вільних радикалів
• Дофамінові рецептори
  • Фармакологічна класифікація - заснована на впливі на внутрішньоклітинний цАМФ - D1 стимулює, D2 інгібує
  • Молекулярне клонування показало, що існує 5 білків рецепторів DA. Кожен з них має 7 трансмембранних доменів і є частиною надсімейства рецепторів, пов'язаних з G-білком
  • d1 і d2 рясні в смугастому
  • d5 (тип D1) і d3, d4 (тип D2) в першу чергу екстрастриатальні
• Дофамін і етіологія паркінсонізму: (див. Довідковий розділ в кінці роздаткового матеріалу).
  • Істотною особливістю є диференціальний вплив ДА на вихід стриатальних нейронів
  • Холінергічні інтернейрони відіграють важливу регуляторну роль

Гіпотеза «Окисного стресу»

• Припускає, що смерть дофамінових клітин викликана реактивними вільними радикалами, що виробляються катаболізмом дофаміну
• Припускає, що методи лікування, які зменшують катаболізм дофаміну, повинні уповільнити прогрес захворювання.

Лікування хвороби Паркінсона

Леводопа

• Найбільш ефективний засіб для лікування симптомів ПД
• Метаболічний попередник дофаміну - діє шляхом підвищення ефективності залишилися нігростриатальних нейронів.
• Перетворюється на дофамін декарбоксилазою L-ароматичної кислоти
• Практично завжди вводять в комбінації з карбідопою, інгібітором декарбоксилази, яка не перетинає гематоенцефалічний бар'єр
• Початок дії швидке - 30 - 60 хв - але уражається рН шлунка і спорожнення. Засвоєння з системи шлунково-кишкового тракту і транспортування в мозок за активним механізмом - інші ароматичні амінокислоти конкурують
• Тривалість дії варіативна, і сильно залежить від ступеня захворювання. Зниження тривалості ефекту є основним обмеженням тривалої терапії леводопи.
• Випускається як у стандартному (наприклад, Sinemet® 10/100, 25/100, 25/250), так і в рецептурі з контрольованим вивільненням (наприклад, Sinemet CR® 50/200)
• Побічні ефекти:
  • периферійні:
    • нудота і блювота
    • гіпотонія
    • знижується карбідопа
  • центральний:
    • психоз

• Основним обмеженням тривалого використання є індукція «рухових ускладнень» — зношування та дискінезії.

агоністи дофаміну

• Діють безпосередньо на дофамінові рецептори. Чотири доступні в даний час:
  • старі препарати: похідні ріжків
    • бромокриптин - агоніст d2,3,4, частковий антагоніст d1/d5
    • перголід - агоніст d1-d5
  • новіші препарати: не-ерготи
    • праміпексол - селективний агоніст d2/d3
    • ропінерол - селективний агоніст d2/d3
  • Новіші препарати переносяться набагато краще, ніж старі засоби, і розширили застосування цієї категорії ліків
• несприятливі наслідки
  • Більшість несприятливих ефектів, пов'язаних з дофамінергічними діями і схожі на леводопу
  • Праміпексол і Ропінірол виробляють менше нудоти
  • Як ліки ріжків, так і не ріжків можуть знизити артеріальний тиск і викликати периферичний набряк.
  • Перголід нещодавно пов'язаний з фіброзом серцевого клапана.
  • Всі агоністи, так само як і леводопа, можуть викликати сонливість.
• Агоністи дофаміну проти леводопи/карбідопи — що використовувати?
  • Останні дані свідчать про те, що використання агоніста, а не леводопи, призводить до зниження частоти зношування та дискінезії.
  • Але це відбувається за ціною — посилення побічних ефектів (сонливість, галюцинації, периферичні набряки).
  • Існують також деякі останні дані, які свідчать про те, що вибір препарату може вплинути на швидкість прогресування захворювання - хоча інтерпретація цих досліджень залишається суперечливою.

інгібітори КОМТ

• Новий клас препаратів, які діють, пригнічуючи розпад леводопи.
• При самостійному призначенні не впливають на ПД, але при поєднанні з леводопою збільшують тривалість дії

• Толкапон
  • Перший агент випущений
  • Сприятлива кінетика — відносно тривалий період напіврозпаду, як центральне, так і периферичне інгібування КОМТ
  • Після виходу на ринок, пов'язаного з 3 смертельними випадками фульмінантної печінкової недостатності - використання тепер обмежується пацієнтами, які не реагують на інші методи лікування.
• Ентакапон
  • Ніякого ефекту, якщо не вводити разом з леводопою
  • Менш сприятлива кінетика- короткий період напіврозпаду, не перетинає гематоенцефалічний бар'єр
  • Корисне та відносно безпечне лікування зношування, пов'язаного з леводопою.

Інші агенти

• Селегілін: Незворотний інгібітор ферменту МАО-В, підтипу МАО, відповідального за більшість центральних метаболізму дофаміну. Симптоматична користь виникає внаслідок зниження швидкості розпаду дофаміну; величина цього ефекту скромна. Було запропоновано, що селегілін може мати нейропротекторні властивості, уповільнюючи загибель дофамінергічних нейронів шляхом інгібування генерації токсичних вільних радикалів, які є побічним продуктом катаболізму дофаміну. Незважаючи на початковий ентузіазм, недавнє багатоцентрове дослідження (дослідження DATATOP) не продемонструвало жодної захисної дії селегіліну. Метаболізується до амфетаміну і метамфетаміну - може викликати безсоння. У дозах, що застосовуються для ПД (10 мг/добу) не інгібує МАО-А, і при цьому не вимагає обмежень в харчуванні.
• Антихолінергічні засоби: Тригексифенідил є найбільш широко використовуваним агентом у цьому класі; всі мають подібний профіль дії та несприятливі ефекти. Рідко задовільна в якості первинної терапії ПД, за винятком легких випадків. Використовується найчастіше в якості доповнення до леводопи. Побічні ефекти відображають антимускаринові дії. Найбільш значущими є сонливість і сплутаність свідомості, які особливо помітні у людей похилого віку та тих, у кого раніше існували когнітивні порушення
• Амантадин: Розроблений як противірусний засіб; Механізм невизначений, хоча має як антихолінергічні, так і допаміметичні дії

Підхід до лікування хвороби Паркінсона

• Лікування ранньої ПД швидко змінюється з наявністю нових препаратів.
• Леводопа/карбідопа дуже ефективні, але зростає інтерес до того, щоб якомога довше відстрочити застосування цього препарату з метою зменшення пізніх ускладнень (зношування і дискінезії)
• Нові агоністи DA зараз використовуються в якості первинної терапії у багатьох пацієнтів, особливо молодшого початку.
• При виношуванні і розвитку дискінезій корисні як інгібітори КОМТ, так і агоністи дофаміну

Антагоністи дофамінових рецепторів

• Кілька препаратів, які є антагоністами центральних дофамінових рецепторів, широко застосовуються клінічно. Вони часто групуються разом як «нейролептики», оскільки їх принципове застосування полягає в лікуванні психіатричних захворювань.
• Ці препарати можуть бути використані для лікування деяких типів рухових розладів; крім того, їх використання може викликати тимчасові або постійні відхилення руху.
  • На ринку представлено більше десятка членів цього сімейства.
  • Вони відрізняються своєю потенцією при дофамінергической блокаді, і ступенем седації, яку вони виробляють.

    

  • Первинне клінічне застосування - лікування психотичних захворювань.
  • Також застосовується при нудоті, розладах шлунково-кишкового тракту (метаклопрамід, прохлорперазин).
  • Вони можуть виробляти різні рухові розлади:
  • Всі здатні виробляти паркінсонізм або акатізію (відчуття неспокою)
  • Кожен з них може викликати дистонію (аномальні пози обличчя, шиї, тулуба або кінцівок). Цей ефект, як правило, раптовий при настанні і короткочасний (від годин до днів). Він часто реагує на антихолінергічні методи лікування.
  • Все також може спричинити пізню дискінезію, хорейформний розлад, який найчастіше вражає обличчя та рот і може зберігатися роками, навіть якщо прийом ліків припинено. Цей ефект важко піддається лікуванню.
  • Рідко вони можуть викликати і «злоякісний нейролептичний синдром» - ригідність, гіпертермію, обфундацію, підвищений рівень КФК в сироватці крові. Найчастіше це відбувається при високопотенційних, тривалої дії фенотіазинів. Це може призвести до летального результату, якщо не лікувати - дантролен, бромокриптин корисні

«Атипові» нейролептики-

• Новий клас препаратів, які є антагоністами дофаміну, але не виробляють екстрапірамідних побічних ефектів
• клозапін - антагоніст d4, ефективний при лікуванні рефрактерного психозу. Численні побічні ефекти, включаючи нейтропенію (яка може призвести до летального результату) та судоми (1-2%). Потребує інтенсивного контролю.
• Рисперидон, олазепін, кветіапін - новіший, менш селективний, але більш сприятливий профіль несприятливого впливу.

Довідковий розділ: Модель базальних гангліїв. Для отримання додаткової інформації про ці моделі див. Albin RL, Young AB, Penney JB (1989) Функціональна анатомія порушень базальних гангліїв. Тенденції неврології 12:366-375.